5 月 18 日，葛蘭素史克宣布，一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示，每?jī)蓚€(gè)月注射一次的一種長(zhǎng)效藥物可實(shí)現(xiàn)預(yù)防艾滋病。

這款暴露前預(yù)防艾滋病藥物名為卡博特韋（cabotegravir），來自 ViiV Healthcare 公司。后者是一家葛蘭素史克控股公司，輝瑞和鹽野義制藥持股。

數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在 4500 多名受試者參與的對(duì)照研究中，HIV 感染者有 50 名，其中 12 名屬于長(zhǎng)效卡博特韋組，38 名屬于口服暴露前預(yù)防藥物特魯瓦達(dá) (Truvada)對(duì)照組?？ú┨仨f組受試者的 HIV 感染率為 0.38%，而對(duì)照組為 1.21%。

這項(xiàng)研究名為 HPTN 083，在美國(guó)、南非、阿根廷、巴西、秘魯、越南和泰國(guó)擁有 43 個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。不過據(jù)上海公共衛(wèi)生臨床中心教授盧洪洲稱，該研究項(xiàng)目在中國(guó)也接納了 18 名受試者。

此前國(guó)際上認(rèn)可的暴露前預(yù)防藥物是特魯瓦達(dá)，即替諾福韋/恩曲他濱 (TDF/FTC)，但需要每日服用，是吉利德公司的產(chǎn)品。

圖 | HIV 感染細(xì)胞（來源：法新社）

研究雖然中斷，但已經(jīng)達(dá)到預(yù)期

卡博特韋試驗(yàn)是一項(xiàng)被新冠疫情打斷的持續(xù)數(shù)年的大規(guī)模研究，尚未發(fā)表在同行評(píng)議期刊上。這是一項(xiàng)非劣效性臨床試驗(yàn)，其初衷是尋找一個(gè)好的替代藥品，以評(píng)估一種與既定療法療效相近的新療法。

該試驗(yàn)由美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所（NIAID）贊助，于 2016 年 12 月開始。卡博特韋和特魯瓦達(dá)分別由 ViiV Healthcare 公司和吉利德提供。

研究在全球范圍內(nèi)招募了 4500 多名參與者，他們隨機(jī) 1:1 分配給兩個(gè)組。截至 4 月下旬，卡博特韋組發(fā)生了 12 例 HIV 感染，而特魯瓦達(dá)組則為 38 例。

中期分析表明，與目前標(biāo)準(zhǔn)口服暴露前預(yù)防（PrEP）藥物相比，卡博特韋防止 HIV 感染的效果提高 69%。

《科學(xué)》雜志引述項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、加州大學(xué)洛杉磯分校的拉斐爾·蘭多維茲（Raphael Landovitz）說法稱，新冠疫情讓 11 個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)中止，其他試驗(yàn)點(diǎn)也難以為繼。到了 4 月，獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查委員會(huì)認(rèn)為，鑒于特殊情況，可以更改評(píng)估終點(diǎn)，只需證明卡博特韋暴露前預(yù)防效果不比特魯瓦達(dá)差即可。

在 5 月 14 日的分析中，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查委員會(huì)認(rèn)為卡博特韋和特魯瓦達(dá)均是安全且耐受，前者的不良反應(yīng)僅僅是注射反應(yīng)。

研究人員特別關(guān)注這些感染者?！犊茖W(xué)》雜志報(bào)道稱，特魯瓦達(dá)研究顯示，被感染者并未依從每日服藥，檢測(cè)其體內(nèi)血液藥物水平即可驗(yàn)證。

拉斐爾·蘭多維茲稱，目前最緊迫的事情是分析卡博特韋組的 12 名感染者。一個(gè)可能是受試者的體重，因?yàn)榇饲把芯空J(rèn)為體重指數(shù)偏低的男性或變性者會(huì)很快降低體內(nèi)藥物水平。另外，出于安全性的考慮，研究人員要求受試者在接受注射前先進(jìn)行口服該藥 5 周，而一些受試者可能沒有遵從這個(gè)要求。還有一種可能是有人感染了某種對(duì)卡博特韋有抗性的 HIV 突變體。

目前另外一項(xiàng)卡博特韋研究是針對(duì)異性戀女性群體的效用研究，該研究最早會(huì)在今年11月出結(jié)果。

ViiV Healthcare 研發(fā)部負(fù)責(zé)人金伯利·史密斯（Kimberly Smith）博士說，結(jié)果表明，每?jī)蓚€(gè)月注射一次長(zhǎng)效卡博特韋可成功減少高危人群的 HIV 感染。這給了 HIV 感染高危人群新的預(yù)防選擇，如果獲批，該藥可將給藥頻率從每年 365 次減少到每年 6 次。

長(zhǎng)效藥物卡博特韋

卡博特韋是 ViiV Healthcare 公司開發(fā)的抗病毒藥物，是一款整合酶抑制劑，可以抑制病毒 DNA 整合到人體免疫細(xì)胞的基因組中。要知道，病毒 DNA 整合是艾滋病難纏的重要原因。逆轉(zhuǎn)錄病毒潛入宿主基因組后，尤其是對(duì)于整合在休眠 CD4+T 記憶細(xì)胞內(nèi)的病毒尚無根除手段，而僅僅清除外周血中的 HIV 病毒是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院傳染病系張興權(quán)博士曾介紹，卡博特韋在抗 HIV 復(fù)制方面具有無可比擬的高效性。這種長(zhǎng)效藥物肌內(nèi)注射后可在注射部位儲(chǔ)存超過兩個(gè)月的時(shí)間，并通過肌肉的血液微血管緩慢吸收，以達(dá)到長(zhǎng)效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的作用。

就在今年 3 月，卡博特韋與利匹韋林（rilpivirine）構(gòu)成的長(zhǎng)效抗病毒組合療法已經(jīng)加拿大獲批上市，患者只需每月一針，而美國(guó)尚未獲批。

正是因其長(zhǎng)效治療特性，研究人員希望能將卡博特韋作為長(zhǎng)效暴露前預(yù)防藥物對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)防。

2012 年 ，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了特魯瓦達(dá)作為 HIV 暴露前預(yù)防的首個(gè)藥物。根據(jù)美國(guó)疾控中心發(fā)布的用藥指南，需要每日服用特魯瓦達(dá)。

藥物服用的依從性至關(guān)重要。一些 HIV 藥物使用者難以完全遵守醫(yī)囑，這就導(dǎo)致了預(yù)防或治療效果難以保證。在眾多業(yè)內(nèi)人士看來，卡博特韋最重要的優(yōu)勢(shì)還是在于其長(zhǎng)效。相比每日服藥，兩個(gè)月一次給藥會(huì)提高使用者的依從性。

有研究顯示，暴露前預(yù)防不僅可以降低被HIV病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，有較好的有效性和安全性，還有良好的經(jīng)濟(jì)效益。

圖 | 吉利德公司的特魯瓦達(dá)需要每日服用(來源：avert.org)

長(zhǎng)效預(yù)防能替代疫苗嗎？

“雞尾酒”療法治療 HIV 感染已經(jīng)可以讓患者壽命與健康人沒有顯著區(qū)別，但患者需要每日服藥，且有耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。

如今全球每年仍然有大約 170 萬新發(fā) HIV 感染者，世界衛(wèi)生組織（WHO）目前建議應(yīng)向艾滋病高風(fēng)險(xiǎn)人群提供暴露前預(yù)防。作為防治艾滋病綜合服務(wù)包的補(bǔ)充，世衛(wèi)組織認(rèn)為提供暴露前預(yù)防是一項(xiàng)高質(zhì)量、強(qiáng)有力證據(jù)支持的措施。該措施安全有效，且耐藥風(fēng)險(xiǎn)低，可與激素類避孕藥同時(shí)使用，且可在妊娠期使用。

暴露前預(yù)防還具備成本效益。世衛(wèi)組織稱，預(yù)計(jì)對(duì)艾滋病發(fā)病率高于每年 3/100人的人群提供暴露前預(yù)防，無論是從每劑還是整個(gè)療程的費(fèi)用來看，其費(fèi)用都低于治療用藥物。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心主任張福杰告訴 DeepTech，卡博特韋是一種整合酶抑制劑，與此前的逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑抗病毒藥物機(jī)理不同，作用在不同的靶點(diǎn)，對(duì)于前面的藥物耐藥的病毒仍然有很好的抗病毒作用，另外它具有很高的耐藥基因屏障，發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也就降低了。張福杰還擔(dān)任了世衛(wèi)組織耐藥委員會(huì)委員和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)艾滋病臨床專家組組長(zhǎng)。

張福杰說，因?yàn)榭ú┨仨f在人體內(nèi)代謝的途徑比較獨(dú)特，所以它跟其他藥物相互反應(yīng)也會(huì)少很多，這對(duì)于合并其他疾病治療選擇藥物會(huì)更簡(jiǎn)單。

卡博特韋副作用是很輕微的。張福杰表示，從治療方面以及預(yù)防研究報(bào)告來看，不良反應(yīng)主要是注射部位的疼痛，其他的副作用是比較小的。

不過張福杰提醒說，即使卡博特韋獲批上市，還需要監(jiān)測(cè)其使用效果以及可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

對(duì)于卡博特韋能夠作為暴露前預(yù)防的原理，盧洪洲對(duì) DeepTech 解釋說，暴露前預(yù)防就是針對(duì)艾滋病預(yù)防而發(fā)明的一個(gè)策略。當(dāng) HIV 侵入人體，已經(jīng)提前存在于人體的卡博特韋就可以抑制 HIV 復(fù)制。

不過，盧洪洲強(qiáng)調(diào)說，卡博特韋并不能替代預(yù)防性疫苗。這是因?yàn)閮烧咦饔脵C(jī)制完全不同。作為藥物，卡博特韋雖然在預(yù)防效果上類似疫苗，但疫苗是能夠刺激人體免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體的，且是一次接種能夠長(zhǎng)期產(chǎn)生預(yù)防作用的。

張福杰分析認(rèn)為，藥物在體內(nèi)總會(huì)代謝掉，需要定期注射或服用才能保證一定濃度而起到預(yù)防作用，一旦沒有按時(shí)注射或服用，就會(huì)失去預(yù)防效果，疫苗則是通過免疫來保護(hù)的。不過他認(rèn)為，未來 5 年內(nèi)可能不會(huì)有有效的預(yù)防性疫苗產(chǎn)生。張福杰同時(shí)承擔(dān)了 HIV 疫苗的臨床研究工作。

暴露前預(yù)防市場(chǎng)巨大。據(jù)路透社報(bào)道，隨著專利到期，吉利德將于今年 9 月在美國(guó)推出更便宜的特魯瓦達(dá)新版本，名為 Descovy，其安全性更好，已于 2019 年 10 月獲批。特魯瓦達(dá)在 2019 年的銷售額高達(dá) 28 億美元。

來源：麻省理工科技評(píng)論