8 月 28 日，清華大學(xué)廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來(lái)課題組合作，在國(guó)際腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)雜志 Cancer Cell 上發(fā)表文章《造血祖激酶 1（HPK1）通過(guò)有效調(diào)控 T 細(xì)胞功能，成為 T 細(xì)胞免疫療法的藥物靶點(diǎn)》（Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies），證實(shí)一種叫做造血祖細(xì)胞激酶 1（HPK1）的細(xì)胞因子與 T 細(xì)胞衰竭直接相關(guān)。

圖｜論文概要 （來(lái)源：學(xué)術(shù)論文）

這被業(yè)內(nèi)同行評(píng)價(jià)為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要工作。廖學(xué)斌教授告訴 DeepTech： “我們對(duì)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果非常滿意。這項(xiàng)研究成果有希望克服 T 細(xì)胞衰竭，并且讓攻克實(shí)體腫瘤成為可能。”

腫瘤（俗稱癌癥）是醫(yī)學(xué)科學(xué)要攻克的最堅(jiān)固堡壘，而免疫治療則被認(rèn)為是未來(lái)最有希望的主攻手段之一。要準(zhǔn)確理解廖學(xué)斌等人工作的意義，我們有必要簡(jiǎn)單回顧腫瘤免疫治療的發(fā)展史。

百年戰(zhàn)爭(zhēng)：免疫攻擊 VS 腫瘤逃逸

或許很多人都難以相信，以激發(fā)免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，出現(xiàn)的時(shí)間比公眾更熟悉的放療和化療都早得多。

稍微懂點(diǎn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的人都知道，人體組織一旦遭到外來(lái)物侵入，無(wú)論是細(xì)菌、病毒還是隨著食物攝入的各種過(guò)敏原，免疫系統(tǒng)馬上就會(huì)對(duì)它展開(kāi)攻擊。

答案是肯定的。1891 年，美國(guó)骨科醫(yī)師威廉 · 科利往腫瘤病灶注射細(xì)菌以激活人體免疫反應(yīng)，期望通過(guò)這種方式殺死癌細(xì)胞，這后來(lái)被人稱為 “科利毒素” 療法。這顯然不是一種安全的方法，細(xì)菌感染可能會(huì)直接殺死病人，并且療效很不穩(wěn)定。改進(jìn)的手段是通過(guò)加熱對(duì)細(xì)菌滅活、減毒，據(jù)統(tǒng)計(jì)，確實(shí)有少數(shù)腫瘤患者的癥狀得到了緩解。

但這種原始的手段效果不佳。究其原因，由菌類激發(fā)的免疫反應(yīng)畢竟不是專門(mén)針對(duì)癌細(xì)胞，殺滅作用有限。隨后一個(gè)多世紀(jì)，科學(xué)家從各個(gè)角度尋找癌細(xì)胞獨(dú)有的抗原，企圖據(jù)此攻隙擊弱、針對(duì)性殺死它。而選擇的武器，則涵蓋了各種免疫因子（抗體）和免疫細(xì)胞。其中最重要的一種，就是 T 淋巴細(xì)胞。

過(guò)程中科學(xué)家遇到第一個(gè)麻煩：癌細(xì)胞存在一種免疫逃逸機(jī)制。其表面有一些抑制性分子，會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)出 “別殺了我” 的信號(hào)，癌細(xì)胞以此把自己化妝成健康細(xì)胞，從而躲過(guò)免疫系統(tǒng)攻擊。

在這一背景下，CAR-T 細(xì)胞被科學(xué)家提出并研發(fā)出來(lái)。

所謂 CAR-T 細(xì)胞，就是攜帶了具有 “制導(dǎo)瞄點(diǎn)” 功能的 T 細(xì)胞。“CAR”，就是通過(guò)基因工程在患者的 T 細(xì)胞上嵌入的 “導(dǎo)航系統(tǒng)”，通過(guò)“CAR” 的指引，T 細(xì)胞就能找到癌細(xì)胞從而消滅它。

圖｜CAR-T 療法示意圖 （來(lái)源：東方IC）

這一思路的誕生迄今已逾 30 年?？茖W(xué)家通過(guò)采集病人自身的免疫 T 細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外修飾和培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增，針對(duì)性殺傷功能增強(qiáng)，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以殺滅血液及組織中的腫瘤細(xì)胞。

兩大障礙：T 細(xì)胞衰竭與細(xì)胞因子風(fēng)暴

2012 年，美國(guó)賓夕法尼亞州科學(xué)家卡爾 · 朱恩（Carl June）教授使用改進(jìn)后的 CAR-T 細(xì)胞治愈了急性淋巴性白血病女孩艾米莉（Emily Whitehead）。彼時(shí)，患上白血病的艾米麗在經(jīng)歷 16 個(gè)月化療之后，體內(nèi)癌細(xì)胞死灰復(fù)燃。絕望之際，她接受了尚處在研究階段的 “CAR-T 免疫療法” 的治療。最終效果讓所有人驚訝，艾米麗體內(nèi)的癌細(xì)胞消失了。

圖｜艾米莉（Emily Whitehead） （來(lái)源：Emily Whitehead Foundation）

艾米莉由此成為首個(gè) CAR-T 細(xì)胞免疫療法治愈的兒童白血病患兒。2013 年，《科學(xué)》雜志將這一免疫療法評(píng)為十大科學(xué)突破之首。今年 5 月，艾米莉發(fā)布了最新照片：她的癌癥已經(jīng)消失 8 年。

CAR-T 的成功似乎讓全世界看到了戰(zhàn)勝癌癥的曙光。然而科學(xué)家卻不這么看，因?yàn)榘愂且粋€(gè)幸運(yùn)的特例，她的 “成功” 不可復(fù)制。

艾米麗被治愈至少避開(kāi)了 CAR-T 療法中的兩大障礙。

首先，CAR-T 療法還無(wú)法突破實(shí)體瘤。Emily 所患的是白血病，這是不幸中的萬(wàn)幸，否則 CAR-T 也幫不了她。

其次，她成功挺過(guò)了 “細(xì)胞因子風(fēng)暴” 的危險(xiǎn)期。細(xì)胞因子風(fēng)暴是 CAR-T 療法最嚴(yán)重的副作用，具體表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)被激活到極限之后，會(huì)在殺滅包括病毒在內(nèi)的外來(lái)物的同時(shí)，也對(duì)人體正常組織展開(kāi)自殺式攻擊，導(dǎo)致患者死亡。

究其根源，是 T 細(xì)胞衰竭導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞療法無(wú)法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域取得突破。T 細(xì)胞在面對(duì)實(shí)體瘤時(shí)，會(huì)因?yàn)榭乖某掷m(xù)刺激而分化為衰竭 T 細(xì)胞，最終停止工作。往病人體內(nèi)注入 T 細(xì)胞時(shí)，數(shù)量太少且 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)容易衰竭，則起不到治療效果；數(shù)量進(jìn)一步增加，則引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。

因此，攻克 T 細(xì)胞衰竭問(wèn)題，是提高 CAR-T 療法療效的關(guān)鍵。

揭示一種抑制免疫的激酶的作用機(jī)理

廖學(xué)斌課題組及其合作者的工作，正是針對(duì) T 細(xì)胞衰竭問(wèn)題。他們的論文證實(shí)，通過(guò)抑制造血祖細(xì)胞激酶 1（HPK1）的作用，可以有效減緩 T 細(xì)胞衰竭、提高其抗腫瘤效應(yīng)。

此前，科學(xué)家對(duì)于 HPK1 這種激酶在人體中的主要功能已經(jīng)有較多研究。阿諾醫(yī)藥生命科學(xué)部負(fù)責(zé)人何南海博士告訴 DeepTech：“HPK1 激酶的作用可以簡(jiǎn)單地歸納為抑制免疫反應(yīng)。”何南海博士是美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校博士、索爾克研究所博士后，有著超過(guò) 10 年的分子生物學(xué)及生物化學(xué)的研究經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)代謝及腫瘤免疫領(lǐng)域的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證。

而廖學(xué)斌及其合作者發(fā)表的這篇論文，則是進(jìn)一步闡釋了 HPK1 激酶抑制免疫反應(yīng)的具體機(jī)理。

HPK1 激酶是基因 MAP4K1 表達(dá)的產(chǎn)物。在研究初期，廖學(xué)斌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MAP4K1 的表達(dá)與低級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎透明細(xì)胞癌兩種癌癥患者存活期限有關(guān)，表達(dá)越低，存活時(shí)間越長(zhǎng)。廖學(xué)斌由此對(duì) HPK1 的作用機(jī)制產(chǎn)生了聯(lián)想：HPK1 是否通過(guò)調(diào)控 T 細(xì)胞的衰竭從而影響腫瘤病人的生存期？

圖｜Ｔ細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞 （來(lái)源：東方IC）

廖學(xué)斌課題組司靜文博士在小鼠身上做了一系列實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，對(duì)照組是沒(méi)有做特殊處理的小鼠，而實(shí)驗(yàn)組則被敲除了 MAP4K1 基因，這意味著無(wú)法產(chǎn)生 HPK1 激酶。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組小鼠（無(wú)法產(chǎn)生 HPK1）的腫瘤生長(zhǎng)速度明顯降低。

研究人員接著又清除了兩組患癌小鼠的 CD4+T、CD8+T 和 NK 細(xì)胞（它們都屬于高等動(dòng)物體內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞），發(fā)現(xiàn)在敲除了 MAP4K1 基因的小鼠中，如果缺少 CD4+T 和 CD8+T，抗腫瘤效果基本消失。

這說(shuō)明，由 HPK1 介導(dǎo)的大多數(shù)免疫抑制作用都發(fā)生在 T 細(xì)胞內(nèi)，通俗地講，HPK1 激酶是通過(guò)影響 T 細(xì)胞從而降低其抗癌效果的。由此很容易產(chǎn)生進(jìn)一步聯(lián)想：當(dāng) CAR-T 遇上 HPK1，會(huì)發(fā)生什么？

廖學(xué)斌團(tuán)隊(duì)針對(duì) CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)敲除了 MAP4K1 基因的 CAR-T 細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中表現(xiàn)出了更慢的衰竭速度，而對(duì)照組則快速衰竭。與預(yù)期一致，實(shí)驗(yàn)組中小鼠腫瘤生長(zhǎng)更緩慢，敲除 HPK1 增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞的持久性。

“清華廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來(lái)課題組合作發(fā)表在 Cancer Cell 的論文進(jìn)一步印證了 HPK1 在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞激活上的關(guān)鍵作用。這一方面為 HPK1 抑制劑用于實(shí)體瘤治療提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)和理論支持，另一方面也揭示了 HPK1 抑制劑可能進(jìn)一步與 CAR-T 療法聯(lián)用，以提高 CAR-T 在實(shí)體瘤方面的有效性，這對(duì)于 HPK1 抑制劑的開(kāi)發(fā)和 CAR-T 療法均具有重要的意義。”百濟(jì)神州一位技術(shù)負(fù)責(zé)人以官方身份接受 DeepTech 采訪時(shí)如此評(píng)價(jià)這篇論文的重要性。

何南海博士也對(duì)這篇論文給予了高評(píng)價(jià)：“論文非常好，數(shù)據(jù)量大且說(shuō)服力強(qiáng)。他們的文章進(jìn)一步證實(shí)了 HPK1 在免疫細(xì)胞中的作用，也佐證了 HPK1 作為一個(gè)腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的極大潛力?！?/p>

美籍華裔科學(xué)家、原協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授王晨光認(rèn)為，這篇論文能進(jìn)入 Cancer Cell 的主要原因是研究者在實(shí)體瘤上的實(shí)驗(yàn)，從這個(gè)方面看，“研究人員的的確確在推進(jìn)這項(xiàng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步”。

關(guān)鍵決定于安全性？

廖學(xué)斌據(jù)此開(kāi)發(fā)了多種針對(duì) HPK1 的抑制劑，他表示，其中一種名為 ZYF0033 的抑制劑已經(jīng)在試驗(yàn)中顯示出良好的效果。

但 HPK1 對(duì)正常人的作用是什么？抑制 HPK1 激酶有什么后果？廖學(xué)斌說(shuō)，HPK1 激酶在人體中的正面功能主要是“防止?jié)撛诘拿庖呦到y(tǒng)過(guò)度激活”。根據(jù)廖學(xué)斌等人在小鼠身上的實(shí)驗(yàn)，敲除 MAP4K1 之后，小鼠會(huì)患皮炎。這一副作用看起來(lái)很小，但它僅限于小鼠實(shí)驗(yàn)，至今還沒(méi)有在人身上做過(guò)實(shí)驗(yàn)。添加 HPK1 抑制劑的副作用不清楚，廖學(xué)斌認(rèn)為，合理推斷是其抑制作用比敲除基因小。

針對(duì)此，同樣從事抗腫瘤藥物研究的王晨光認(rèn)為不夠嚴(yán)謹(jǐn)?！扒贸蚴乔贸?T 細(xì)胞的基因，然后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，影響是有限的。而添加抑制劑，是系統(tǒng)給藥，直接進(jìn)入血液，影響的是整個(gè)人體，反應(yīng)有可能更劇烈。”

何南海對(duì)于這一問(wèn)題表示了謹(jǐn)慎的樂(lè)觀：“如果是在基因?qū)用嫣禺愋缘匾种?HPK1，在老鼠身上并沒(méi)有看到太大的副作用，顯示單獨(dú)抑制 HPK1 在正常情況下并不會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病。以此類推，如果 HPK1 小分子抑制劑的特異性足夠好的話，理論上安全性是有保證的。但我們公司在開(kāi)發(fā) HPK1 抑制劑時(shí)，最關(guān)注的卻正是安全性問(wèn)題，并且我們認(rèn)為 HPK1 抑制劑的特異性（它象征著安全性）將直接決定此項(xiàng)目的成敗?！?/p>

一個(gè)有希望的方向

近一二十年來(lái)，腫瘤免疫治療的興起讓全世界看到了戰(zhàn)勝癌癥的希望。在傳統(tǒng)治療手段中，且不說(shuō)放療和化療對(duì)自身健康組織的損壞，癌細(xì)胞作為一種具有無(wú)限繁殖能力的細(xì)胞，能夠在敵人的殺傷下快速進(jìn)化，越來(lái)越強(qiáng)，最終無(wú)法控制。而免疫治療可以持續(xù)性地清除癌細(xì)胞，避免了這種情況。

2017 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了兩款細(xì)胞免疫治療藥物，分別為諾華公司研發(fā)的 Kymriah 以及吉利德旗下 Kite 研發(fā)的 Yescarta。

圖｜諾華創(chuàng)新性細(xì)胞和基因療法工廠 （來(lái)源：諾華官網(wǎng)）

當(dāng)前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有 CAR-T 藥物批準(zhǔn)上市，但處在臨床階段的不在少數(shù)。 全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù) ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)顯示，目前登記在冊(cè)且活躍的 CAR-T 項(xiàng)目有 556 個(gè)，中國(guó)就有 297 個(gè)。

蓬勃發(fā)展的 CAR-T 市場(chǎng)蘊(yùn)含著治愈癌癥的潛在可能性，廖學(xué)斌等人的研究成果如果最終得到證實(shí)，是否意味著將把這種可能性往前推進(jìn)一大步？

王晨光教授對(duì)此評(píng)價(jià)說(shuō)，這是一項(xiàng)系統(tǒng)性研究，算不上是突破性進(jìn)展。美國(guó)公司百時(shí)美施貴寶 (Bristol Myers Squibb)很多年前就開(kāi)始做 HPK1 激酶作用機(jī)理的類似研究，去年也發(fā)了論文，美國(guó)媒體以簡(jiǎn)報(bào)的形式跟進(jìn)。

對(duì)此，廖學(xué)斌介紹說(shuō)，他們的工作與百時(shí)美施貴寶他們做的還是不太一樣的。“我們第一次提出 HPK1 調(diào)控 T 細(xì)胞衰竭，并第一次用于 CAR-T 治療，第一次報(bào)告可以利用 PROTAC 降解 HPK1 蛋白?！辈⑶遥贂r(shí)美施貴寶發(fā)表論文的 Plos One 是開(kāi)放雜志，影響影子 3 左右，“我們發(fā)在 Cancer Cell 上（癌癥方向最頂級(jí)雜志），影響因子 26.6?！?/p>

何海南則表示，對(duì)于 CAR-T 療法能否在實(shí)體瘤中起到像在血液瘤中那樣的好效果，目前還存有疑問(wèn)。“畢竟實(shí)體瘤和血液瘤有著非常大的差別。實(shí)體瘤有著強(qiáng)大的腫瘤微環(huán)境來(lái)支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和遷移，而血液瘤則基本沒(méi)有。所以 CAR-T 想要在實(shí)體瘤中起到好的作用，離不開(kāi)對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。我們公司的產(chǎn)品正是圍繞殺傷性 T 細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境這方面來(lái)布局的，我們期待未來(lái)能跟 CAR-T 一起聯(lián)合，將癌癥變成一種非致命疾病乃至最終治愈?！?/p>

王晨光介紹說(shuō)，CAR-T 目前的研究進(jìn)展還在初期，在中國(guó) “臨床應(yīng)用上” 卻已經(jīng)鋪天蓋地，據(jù)他所知，山東的某個(gè)縣級(jí)醫(yī)院都要做 CAR-T。他認(rèn)為，這個(gè)領(lǐng)域還有很多問(wèn)題沒(méi)有解決，甚至連細(xì)胞因子風(fēng)暴的誘發(fā)因素都沒(méi)有搞清楚；并且是在監(jiān)管還不完善的情況下快速上臨床，“這是很不好的一個(gè)現(xiàn)象”。

與這些醫(yī)院的 “快速行動(dòng)” 相映襯的，是踏實(shí)的研發(fā)者還在路上奔忙。“聚焦腫瘤免疫治療，我們的目的是最大限度地把自身免疫系統(tǒng)調(diào)動(dòng)起來(lái)，選擇靶點(diǎn)的關(guān)鍵就是看它能否對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多方面的效應(yīng)，而 HPK1 正是我們?cè)u(píng)估出來(lái)的佼佼者之一?！焙文虾２┦咳绱丝偨Y(jié)該領(lǐng)域研究者共同的努力方向。

來(lái)源：科技朝向前看