在過去20年的大部分時(shí)間里,針對(duì)腫瘤中基因異常的療法,不論是在制藥公司和醫(yī)院,還在是資本市場(chǎng)都大行其道,繁榮異常。

2017年8月,諾華公司(Novartis)靶向CD19的細(xì)胞基因療法Kymriah被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病,成為首個(gè)利用患者自身免疫細(xì)胞制造的個(gè)性化CAR-T療法。緊隨其后,Kite Pharma的Yescarta于2017年10月被FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤,促成吉利德(Gilead)斥資120億美元收購了該公司。這兩款療法的批準(zhǔn)及相關(guān)交易激發(fā)了對(duì)無數(shù)從事細(xì)胞基因療法(cell and gene therapy, CGT)的初創(chuàng)企業(yè)的投資熱情。

圖表1. Kymriah和Yescarta作用機(jī)制示意

癌癥靶向療法研發(fā)與交易“前浪”未息 “后浪”又襲-肽度TIMEDOO

來源:pharmaceutical-technology.com,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

表面看來,制藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)似乎已經(jīng)把尋找新的靶向抗癌藥物的工作放在了一邊。但是事實(shí)并非如此,大大小小的制藥公司仍在繼續(xù)尋找癌癥的分子驅(qū)動(dòng)因素,并開發(fā)相應(yīng)藥物來阻止這些因素。

總體來說,3種類型的藥物主導(dǎo)了靶向癌癥藥物管線。首先是阻斷酪氨酸激酶(tyrosinekinase)這種致癌激酶的藥物,即酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。它們?cè)?1世紀(jì)之初形成了腫瘤藥物開發(fā)的支柱,并在今天繼續(xù)推動(dòng)著人們的研發(fā)興趣。通常情況下,最初對(duì)TKI有響應(yīng)的癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)化以規(guī)避它們,這一問題激發(fā)了一種全新的靶向藥物設(shè)計(jì)來對(duì)抗耐藥性。最后,提高免疫系統(tǒng)識(shí)別和對(duì)抗癌癥能力的藥物,即腫瘤免疫療法,正在迅速增加。

對(duì)于腫瘤靶向療法的狂熱研究不僅照亮了癌癥患者改善生命質(zhì)量的前景,而且同時(shí)為資本市場(chǎng)創(chuàng)造了機(jī)會(huì),使得資本可以通過踏足一波又一波的靶向腫瘤治療研發(fā)和商業(yè)化浪潮,不斷獲得增長(zhǎng)。

對(duì)于癌癥新靶標(biāo)的尋覓

制藥公司日漸豐富的管線,加上過去幾年來大量高值交易,顯示出制藥界和投資界對(duì)靶向抗癌藥物的持續(xù)濃厚興趣。根據(jù)英國(guó)咨詢公司Informa的數(shù)據(jù),在2018年至2020年期間,在研腫瘤免疫療法數(shù)量增長(zhǎng)了16%,達(dá)到2731種,而同期非免疫靶標(biāo)的抗癌療法管線增長(zhǎng)了3%,達(dá)到2450種。在制藥公司管線覆蓋的前25種疾病中,有16種是不同類型的癌癥,其中乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)先。

那么是什么推動(dòng)了癌癥靶向療法的迅猛發(fā)展呢?

第一,生物標(biāo)志物(biomarker)檢測(cè)越來越容易且可得。帶來此種改變的公司之一是羅氏控股公司FoundationMedicine,其FoundationOne CDx于2017年11月成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首項(xiàng)基于NGS的泛瘤種伴隨診斷服務(wù)產(chǎn)品,它可以檢測(cè)出324種致癌基因和可被藥物靶向的重排基因。今年5月,F(xiàn)oundationOne CDx被批準(zhǔn)作為諾華的口服小分子MET抑制劑Tabrecta(capmatinib,卡瑪替尼)的伴隨診斷。Tabrecta用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

圖表2. FDA批準(zhǔn)的21種藥物使用FoundationOneCDx作為伴隨診斷

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來源:Foundation Medicine官網(wǎng),中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

生物標(biāo)志物檢測(cè)的進(jìn)步有助于藥監(jiān)機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)化其審查靶向癌癥藥物的方法。2018年,美國(guó)FDA發(fā)布了兩份關(guān)于開發(fā)和驗(yàn)證下一代基因測(cè)序的指導(dǎo)文件。FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士聲明,這些指南是為了給開發(fā)者提供支持新技術(shù)的新工具。此外,根據(jù)塔夫茨藥物開發(fā)中心(Tufts Center for Drug Development)的一份報(bào)告,在截至2018年的十年間,F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗癌藥物的時(shí)間比其他治療領(lǐng)域縮短了48%。這是因?yàn)镕DA實(shí)行了新的“優(yōu)先審查”資格和其他旨在加快新藥評(píng)估的程序,而這些政策尤其使抗癌藥物制造商受益。據(jù)專注于醫(yī)療保健領(lǐng)域的專業(yè)投行SVB Leerink(硅谷銀行SVB的四大業(yè)務(wù)板塊之一)的數(shù)據(jù)顯示,在過去十年中,77%的用于治療癌癥的激酶抑制劑被納入了優(yōu)先審評(píng)。

FDA也已經(jīng)表示出對(duì)超越傳統(tǒng)癌癥治療方式的新方法的支持,即不再基于癌癥在體內(nèi)的發(fā)生位置。2017年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)默克公司(Merck& Co)的抗PD-1藥物Keytruda,用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)的腫瘤,無論其在體內(nèi)的位置如何。當(dāng)復(fù)制過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí),MSI-H癌細(xì)胞無法正確修復(fù)其DNA。這種缺陷最常見于結(jié)腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌,但也可能出現(xiàn)在數(shù)十種其他類型的癌癥中,因此FDA的批準(zhǔn)為默克的免疫腫瘤學(xué)重磅藥物被廣泛用于MSI-H腫瘤打開了大門。

圖表3. 在12019例不同類型腫瘤中dMMR/MSI-H的分布

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來源:Science,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

靶向藥物的相關(guān)交易火熱

靶向藥物研發(fā)熱潮帶來了眾多具有極大商業(yè)潛力的研發(fā)資產(chǎn),圍繞這些高值資產(chǎn)的合作交易也風(fēng)起云涌。過去幾年中,一些最大的制藥行業(yè)交易都集中在靶向腫瘤療法上,而激酶抑制劑也在那些產(chǎn)生最高收購報(bào)價(jià)的藥物之列。自2010年來的70例聚焦腫瘤的并購中,有20例包含了激酶抑制劑。據(jù)投行SVB Leerink數(shù)據(jù),這些交易的總價(jià)為970億美元。

2019年,有兩筆圍繞激酶的大型收購?fù)瓿?,價(jià)值近200億美元。禮來公司(Eli Lilly)以80億美元收購Loxo Oncology,為腫瘤學(xué)的交易大年定下了重要基調(diào)。這項(xiàng)交易使禮來獲得Vitrakvi(larotrectinib,拉洛替尼),它是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療任何帶有NTRK(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶)基因融合的腫瘤的TRK(原肌球蛋白受體激酶)抑制劑,而不論其在體內(nèi)的位置如何。拉洛替尼以TRK基因?yàn)榘悬c(diǎn),這些基因以與其他基因融合的方式來加速腫瘤生長(zhǎng)。在支持批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)中,拉洛替尼對(duì)各種癌癥的有效率為75%,包括甲狀腺癌、軟組織肉瘤和嬰兒纖維肉瘤。

圖表4. 拉洛替尼臨床試驗(yàn)中不同瘤種患者的腫瘤尺寸最大變化

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來源:NEJM,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

今年5月,禮來對(duì)Loxo Oncology的收購再獲回報(bào),美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一款RET抑制劑Retevmo(selpercatinib),用于治療RET基因突變或融合的肺癌或甲狀腺癌。在未接受任何治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中,該藥的有效率為84%。在甲狀腺癌中,Retevmo在84%為治療的RET融合患者中產(chǎn)生了應(yīng)答。

2019年6月,輝瑞公司(Pfizer)以114億美元收購Array BioPharma公司,主要目的是為了獲得MEK抑制劑Mektovi和BRAF抑制劑Braftovi。這兩種藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤,此外還有30+項(xiàng)研究正在對(duì)多種實(shí)體瘤進(jìn)行測(cè)試。這可能推高了輝瑞的每股收購報(bào)價(jià),較ArrayBioPharma宣布收購前的收盤價(jià)溢價(jià)62%。

免疫腫瘤學(xué)是交易的另一推手

在腫瘤靶向療法相關(guān)交易中,除了激酶抑制劑,免疫腫瘤學(xué)(immuno-oncology)研發(fā)資產(chǎn)同樣炙手可熱。為了收購IL-2靶向?qū)嶒?yàn)藥物THOR-707的開發(fā)公司Synthorx,賽諾菲(Sanofi)不得不報(bào)出高于其他三個(gè)競(jìng)購者的價(jià)格,最終在2019年12月以25億美元、高達(dá)172%的溢價(jià)達(dá)成交易。

圖表5. THOR-707的作用機(jī)制、活性及安全性

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來源:SY Investing,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

THOR-707的吸引之處在哪里?在靶向IL-2(白介素2)的過程中,該藥物增加了效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量,這兩種細(xì)胞都是免疫系統(tǒng)識(shí)別和對(duì)抗癌癥的關(guān)鍵。賽諾菲的研發(fā)主管John Reed預(yù)測(cè),THOR-707將成為下一代免疫腫瘤學(xué)聯(lián)合療法的基礎(chǔ),盡管Synthorx尚未產(chǎn)生臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持這一預(yù)測(cè)。

結(jié) 語

制藥界和投資界對(duì)于癌癥靶向療法的關(guān)注,導(dǎo)致了癌癥藥物批準(zhǔn)的激增。根據(jù)塔夫茨藥物開發(fā)中心的統(tǒng)計(jì),自2010年以來,癌癥藥物已經(jīng)美國(guó)FDA所有的新藥批準(zhǔn)中占比27%,而在1980年代,這一數(shù)據(jù)僅為微不足道的4%。

盡管癌癥靶向療法數(shù)量激增,但是借助在某些方面的優(yōu)勢(shì)或不可替代性,其中一部分仍能開出高價(jià)。例如,首個(gè)NTRK抑制劑拉洛替尼上市時(shí)的價(jià)格接近每年40萬美元。隨著靶向藥物制造商逐步通過醫(yī)保提高覆蓋范圍,他們正在收割市場(chǎng),取得回報(bào)。

來源: 新康界