對很多癌癥患者來說，癌細胞的轉(zhuǎn)移和擴散最為致命。如果能預先知道癌細胞可能轉(zhuǎn)移的路線，或許會對癌癥治療有很大的幫助。

12月9日，麻省理工學院和哈佛大學 Broad 研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的資深科學家金鑫和團隊發(fā)表了一項研究，他們巧妙地利用 DNA 條形碼技術，將 503 株人類癌細胞系注入到小鼠體內(nèi)，得到了一份珍貴的癌細胞轉(zhuǎn)移圖譜（Metastasis Map, MetMap）。

圖｜MetMap 示例（來源：https://depmap.org/metmap/）

這是首次以如此大的規(guī)模確定人類癌細胞株的轉(zhuǎn)移潛力，也是首次以圖譜的形式對癌細胞轉(zhuǎn)移進行可視化，不僅有助于科學家的深入研究，對大眾來說這種展現(xiàn)形式也更加親民。

這項研究不僅意味著更多的研究者能夠在這個轉(zhuǎn)移圖譜的基礎上，繼續(xù)深入研究導致某些腫瘤擴散到不同器官的原因，還能夠為醫(yī)生在癌癥藥物的篩選方面提供一定的幫助。

圖｜相關論文（來源：Nature）

相關研究以 “A metastasis map of human cancer cell lines” 為題發(fā)表在了 Nature上，并被評為當期封面文章。

自 2008 年以來，金鑫（論文一作）已經(jīng)發(fā)表論文近二十篇，合作者中包括中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科的杜時雨、美國貝勒醫(yī)學院的研究員張翔、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的助理教授牟平。2013 年，他當時正參與美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥生物學與遺傳學計劃，期間發(fā)表過數(shù)篇論文，其發(fā)表的論文主要涉及人類癌細胞和乳腺癌等腫瘤研究。

圖｜12月10日 Nature 當期封面論文（來源：Nature）

目前，對于癌細胞轉(zhuǎn)移領域的研究，尚未出現(xiàn)可以在動物模型體內(nèi)大規(guī)模進行實驗的方法，一般都是針對少數(shù)癌細胞株在特定領域上進行長期深入研究。

金鑫告訴 DeepTech，“我們其實一開始做了 25 個細胞系的小實驗，發(fā)現(xiàn)效果確實不錯，而且重復性也很好。但非常的耗時耗精力，當擴展到 100 個細胞系的規(guī)模時花了我們一年多的時間才把整個實驗做完?！?/p>

金鑫認為這樣的研究很有局限性且非常保守，于是在他和團隊進行討論的時候就提出這樣一個想法，“我們不如瘋狂一把，把 500 個細胞株放在一起試試會有怎樣的效果”。

就這樣，在克服了種種困難后，金鑫和團隊完成了這次大膽的實驗，用專業(yè)的術語來講，這是一次高通量的癌細胞轉(zhuǎn)移動物模型實驗。

對大規(guī)模數(shù)據(jù)集進行直觀可視化，清晰描繪出不同癌癥的擴散情況

金鑫表示，與Broad 研究所合作帶給他的收獲不僅僅是在實驗規(guī)模上的突破，在實驗結果上這種交互式的呈現(xiàn)也給他留下了深刻印象。

Broad 研究所首席科學官 Todd Golub 希望通過創(chuàng)建高質(zhì)量、大規(guī)模的基礎數(shù)據(jù)集并免費提供給全世界，為癌癥轉(zhuǎn)移領域做出貢獻。因而 Broad 建立了一個網(wǎng)站專門來呈現(xiàn)這項研究的成果，能夠更加直觀的展示給人們，以及便于相關研究人員進行深入探索。

這些癌細胞轉(zhuǎn)移圖譜就像一朵朵形狀不規(guī)則的花，五片花瓣的長短分別代表著癌細胞向腦、肺、肝、腎、骨轉(zhuǎn)移的潛力，給人非常清晰、直觀的感覺。

圖｜MetMap 示例（來源：https://depmap.org/metmap/）

而且，這些 MetMap 還具備交互功能，通過鼠標懸停就可以看到相關細胞株原發(fā)的癌癥類型、患者的性別年齡，以及量化后的轉(zhuǎn)移能力。

這些數(shù)據(jù)可以幫助科學家們發(fā)現(xiàn)一些新的細節(jié)，比如什么驅(qū)動癌細胞轉(zhuǎn)移，為什么某些癌癥比其它癌癥擴散得更厲害，以及用哪些抗癌藥物可以潛在地減緩或阻斷癌細胞的擴散。

巧妙運用DNA條形碼技術，證明能夠在動物模型體內(nèi)研究人類癌細胞轉(zhuǎn)移

為驗證在動物模型體內(nèi)監(jiān)測大規(guī)模人類癌細胞的轉(zhuǎn)移是否可行，金鑫團隊首先以四個乳腺癌細胞系為例，注射至小鼠體內(nèi)，五周后收集小鼠腦、肺、肝、腎、骨骼處的細胞進行分離，發(fā)現(xiàn)不同的細胞系能夠顯示出不同的轉(zhuǎn)移傳播模式。

于是他們繼續(xù)擴大細胞系規(guī)模，繪制出 21 個乳腺癌細胞系的轉(zhuǎn)移模式，并得出一些結論，例如細胞系 HCC1954 在腦組織中檢出最為明顯，而顱外轉(zhuǎn)移以 MDAMB231 為主。

圖｜21 個乳腺癌細胞系的轉(zhuǎn)移模式

值得注意的是，編號為 BT20 的細胞系被檢測出現(xiàn)在了多個器官中，但在所有器官中的豐度都很低，這反映了它具有定植能力，但沒有擴張能力。另外，每個細胞系在多個小鼠中顯示出高度相似的傳播路線，證明在動物模型中預測人類癌細胞的轉(zhuǎn)移情況是可行的。

通過使用 DNA 條形碼技術成功在小鼠體內(nèi)進行實驗，金鑫團隊為癌癥轉(zhuǎn)移領域的研究帶來了新的方向。不過，金鑫還有更加大膽的想法，如果 DNA 條形碼技術與高通量測序相結合，來一場大規(guī)模的活體動物模型實驗呢？

集合 500 個人類癌細胞系，創(chuàng)建首個癌細胞轉(zhuǎn)移圖譜

“當時科技組的人都覺得我瘋掉了，認為這么大規(guī)模的體內(nèi)實驗一定不可能實現(xiàn)?！苯瘀蜗?DeepTech 回憶道。

但他并沒有放棄這一想法，一次與 Broad 負責人 Todd Golub 無意間的談話后，金鑫竟然得到了 Todd 的批準?！八矊@種一次性可以做 500 個細胞株的實驗十分感興趣，Todd 覺得這比再做五年要有趣多了。”金鑫說道。

于是該團隊首先用 DNA 條形碼技術對 500 個來自人體的癌細胞株進行了標記，使它們能夠識別和跟蹤癌細胞，這些癌細胞株囊括了 21 種癌癥。然后研究人員將不同組合的細胞系通過血液注射到小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，對癌細胞的擴散進行了監(jiān)測。

五周后，他們收集了來自小鼠大腦、肺、肝、腎和骨骼的樣本，通過深度測序的方式來測量每個器官上有多少 DNA 條形碼，來確定這些癌細胞系分別轉(zhuǎn)移到了哪些器官上。

圖｜實驗流程

研究小組發(fā)現(xiàn)，在 500 多個細胞系中有超過 200 個細胞系存活下來并在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移。他們確定了與腫瘤擴散有關的關鍵特征，包括腫瘤類型、起源部位和細胞來源患者的年齡。于是，研究人員利用這些信息生成了 MetMap ，以及能夠顯示每個癌細胞株轉(zhuǎn)移潛能的交互式圖表。

“當我們把 500 個細胞系的實驗做完，我覺得這是整個課題最出彩的一個瞬間?！苯瘀握f道。

為測試 MetMap 數(shù)據(jù)集的穩(wěn)健性，他們還做了另外一組實驗，這組實驗分為了 5 個細胞池，每個池中包含 25 個細胞系，將它們分別注入 5 只小鼠中監(jiān)測癌細胞轉(zhuǎn)移情況。

圖｜基于上述實驗，研究人員繪制了 MetMap500 和 MetMap125

他們同樣改變了細胞數(shù)量、小鼠年齡和隊列大小，以確定這些參數(shù)是否會對結果有影響。最終發(fā)現(xiàn)，盡管實驗條件不同，仍觀察到轉(zhuǎn)移潛能之間存在很強的相關性，這表明該方法是非常可靠的。

圖｜在不同實驗條件，癌細胞轉(zhuǎn)移潛能之間仍存在很強的相關性

為了確定 MetMap 是否反映了人類癌癥的轉(zhuǎn)移模式，該團隊還分析了細胞系的臨床注釋，發(fā)現(xiàn)與腫瘤譜系、細胞系來源部位（原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤）和患者年齡之間存在統(tǒng)計學上的顯著相關性。

正如他們預期的那樣，轉(zhuǎn)移潛能與性別或種族之間沒有關聯(lián)，而且某些類型的腫瘤其轉(zhuǎn)移潛力更高，如黑色素瘤和胰腺癌，它們很容易在病人體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。相比之下，來自腦腫瘤的細胞系通常是非轉(zhuǎn)移的，反映了它們不進行血液擴散的傾向。

也許最重要的是，研究人員在個體譜系中觀察到了轉(zhuǎn)移潛能的廣泛差異，使尋找轉(zhuǎn)移傾向和腫瘤基因組特征之間的關聯(lián)成為可能。值得注意的是，轉(zhuǎn)移潛能并不是簡單地用增殖率或突變負荷來解釋，這表明轉(zhuǎn)移涉及更微妙的分子決定因素。

團隊以乳腺癌為例，進一步證明 MetMap 的數(shù)據(jù)價值

為了顯示這些數(shù)據(jù)的價值，研究人員進一步研究了乳腺癌，MetMap 顯示部分乳腺癌會擴散到大腦。他們將這些細胞系的基因組與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基因組進行了比較，并指出了促進癌細胞向大腦擴散的一些特征。

“我們是想以乳腺癌的轉(zhuǎn)移作為一個切入點，舉例告訴大家在 MetMap 的基礎上可以有怎樣的發(fā)現(xiàn)，也讓大家更容易理解這項研究的意義。”金鑫告訴 DeepTech。

他們特別指出，乳腺癌細胞脂質(zhì)代謝的關鍵變化使它們能夠在大腦的微環(huán)境中存活，這表明未來的治療可能會通過中斷脂質(zhì)代謝，來減緩這種轉(zhuǎn)移。

圖｜基底樣乳腺癌中脂質(zhì)代謝狀態(tài)的改變與腦轉(zhuǎn)移潛能相關

多種實驗和臨床證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝在控制細胞在大腦微環(huán)境中生存的能力方面發(fā)揮了作用。許多研究強調(diào)了脂質(zhì)代謝在癌癥中的重要性，但據(jù)研究人員了解，它在腦轉(zhuǎn)移中的作用尚未得到充分認識。

通過干擾脂質(zhì)或膽固醇代謝可能會消除癌細胞在大腦中轉(zhuǎn)移性生長的可能性尤其令人感興趣。更一般地說，這項工作闡明了癌細胞生長和組織微環(huán)境之間復雜的相互作用。

盡管該研究對癌癥轉(zhuǎn)移相關領域有著重大的影響，金鑫仍時刻保持客觀的態(tài)度，“這個數(shù)據(jù)本身的確會對整個業(yè)界有所幫助，為研究者解決了一個很大的難題。”

不過他也表示，我們要想攻克癌癥這一人類共同的“敵人”，絕不是靠一兩個方向的研究就可以做到的，“這需要大家一起在不同的方向進行嘗試和努力，總有一些東西會被攻克?！?/p>

來源：麻省理工科技評論