2021年7月，國際權(quán)威臨床醫(yī)學研究期刊《Clinical and Translational Medicine》（IF=11.492）在線發(fā)表了復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院徐叢劍教授團隊的題為< A comprehensive and universal approach for embryo testing in patients with different genetic disorders>的研究論文。

該研究在國際上首次通過前瞻性的隊列研究，報道了臨床上適用于不同單基因病和染色體結(jié)構(gòu)變異患者/攜帶者的PGT（第三代試管嬰兒）技術(shù)，即通過一次檢測便能同時檢測出胚胎中的基因變異、染色體非整倍體和染色體結(jié)構(gòu)重排等多種遺傳異常，且對不同的遺傳病具有普遍適用性，經(jīng)濟高效，為臨床上遺傳性出生缺陷的早期胚胎阻斷提供了精準方案。

復(fù)旦大學：徐叢劍教授團隊在生殖醫(yī)學PGT研究領(lǐng)域取得重要進展-肽度TIMEDOO
圖1，一體化(comprehensive and universal ) PGT示意圖

立于臨床

遺傳變異導(dǎo)致的出生缺陷數(shù)量龐大

染色體病和單基因病是造成我國出生缺陷的重要原因之一，目前全球有7000多種罕見病報道，總的發(fā)病率約為1%，約占全部人類疾病的 10%，而其中約80%是遺傳基因的改變造成的。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有3億名罕見病患者，中國約有2000萬。此外，平衡性染色體結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕不育重要因素，其中染色體平衡易位最為常見。據(jù)統(tǒng)計，通過對新生兒染色體核型分析發(fā)現(xiàn)每370名新生兒中就有一名是肉眼可見的平衡易位攜帶者，發(fā)病率是唐氏綜合征的2倍。

而隱匿性的平衡易位發(fā)病率會更高，已知在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦中發(fā)生率最高，每12對中就有1對是因為染色體平衡易位所導(dǎo)致。根據(jù)復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的染色體結(jié)構(gòu)變異大隊列統(tǒng)計，這些患者中約70-80%為父母遺傳性，約20-30%為新發(fā)變異。平衡性染色體結(jié)構(gòu)異常人群基數(shù)龐大，埋下了生育隱患，嚴重影響生殖健康。

對于這些有遺傳病的夫婦，目前臨床上主要通過PGT技術(shù)（胚胎植入前遺傳學檢測），也就是大家熟知的第三代試管嬰兒技術(shù)，來孕育下一代，屬于出生缺陷一級預(yù)防策略。但目前的PGT技術(shù)也存在不足，如不同類型的指征（PGT-A, PGT-M, PGT-SR）需要不同的技術(shù)方法，甚至相同指征、不同的病種也可能需要不同的技術(shù)方法。

厚積薄發(fā)

探索檢測多種遺傳病的一體化技術(shù)

在2017年時，該研究團隊的張碩博士便研發(fā)了基于遺傳標記的胚胎植入前全基因組單體型連鎖分析（Preimplantation genetic haplotyping，PGH）技術(shù)，該技術(shù)能夠精準地在胚胎期診斷出“染色體結(jié)構(gòu)異常核型攜帶”和“染色體正常核型”的胚胎，并于2019年獲得國家發(fā)明專利授權(quán)，為國際上該領(lǐng)域首個發(fā)明專利。基于PGH技術(shù)這一基礎(chǔ)，團隊繼續(xù)進行進一步的深入探索，致力于打造一個更加高效、適用于臨床的一體化的綜合性和通用性PGT技術(shù)，通過一次檢測對胚胎中多個遺傳變異進行綜合性的精準篩查，且對不同的單基因病和染色體病患者具有通用性，尤其適用于同時患有兩種甚至多種遺傳病的患者。

研究團隊本次研究隊列前期共納入了十余對同時攜帶兩種遺傳變異的夫婦，即具有單基因病患兒生育風險，且一方又具有明顯的染色體結(jié)構(gòu)變異（包括相互易位、羅氏易位和倒位）。經(jīng)體外促排卵后通過PGT技術(shù)為其進行輔助生殖治療，孕育健康的下一代。值得一提的是，本研究中使用了團隊定制的高密度基因芯片對核心家系和胚胎細胞進行全基因組SNP基因分型，該芯片具有3萬多個定制的中國人群高頻SNP位點，更加適合中國人群。

復(fù)旦大學：徐叢劍教授團隊在生殖醫(yī)學PGT研究領(lǐng)域取得重要進展-肽度TIMEDOO

表一，患者臨床基本病史信息

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圖2，隊列病例遺傳家族史

研究團隊還自主創(chuàng)建了生信分析Pipeline，對數(shù)據(jù)質(zhì)控后進行多維度遺傳變異解析，適用于不同種遺傳病。已應(yīng)用于單基因病SNV或indel變異、染色體結(jié)構(gòu)變異、胚胎中平衡性結(jié)構(gòu)變異的檢測等。

防控缺陷

提高子代生殖健康、助力健康中國

本研究中基于SNP-based FHLA的PGT技術(shù)是一種綜合性且通用性檢測平臺，一次檢測能夠同時完成多種遺傳變異的多維度整合分析，且對不同的遺傳病具有通用性，為PGT技術(shù)的臨床應(yīng)用開辟了新的視野，是目前輔助生殖技術(shù)的重要補充。對于染色體結(jié)構(gòu)變異攜帶者，不僅解決了流產(chǎn)生育問題，也避免了將其遺傳給下一代，有效阻斷向子代的遺傳傳遞，對于提高子代生殖健康意義重大。

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此外，該技術(shù)適用于同時具有兩種甚至多種遺傳病的復(fù)雜攜帶者，多種遺傳變異無需再分別多次檢測，適用于臨床應(yīng)用。該研究技術(shù)的另一大特色是，適用于單基因病無先證者家系。復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院上海集愛遺傳與不育診療中心已于2020年出生了國際上首例同時阻斷單基因病和染色體平衡易位的試管嬰兒。該技術(shù)已申報了國家發(fā)明專利，一體化的綜合性通用PGT技術(shù)將在防控出生缺陷、提高子代生殖健康中發(fā)揮重要作用，助力健康中國。

研究團隊簡介

本研究的通訊作者為復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院徐叢劍教授，孫曉溪教授為共同通訊作者，第一作者為復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張碩博士。該研究得到了上海市科委重大專項和醫(yī)學創(chuàng)新專項的支持。

復(fù)旦大學：徐叢劍教授團隊在生殖醫(yī)學PGT研究領(lǐng)域取得重要進展-肽度TIMEDOO

徐叢劍，復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、院長，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院婦產(chǎn)科學系主任，上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點實驗室主任，作為負責人承擔國家重點研發(fā)專項、國家863計劃專題項目、“十一五”國家科技支撐計劃項目、國家自然科學基金等科研項目近20項。以第一作者或通訊作者在JCO、 Adv Sci等國內(nèi)外雜志發(fā)表論文多篇，其中SCI收錄130余篇。以第一完成人獲教育部科技進步二等獎、教育部技術(shù)發(fā)明二等獎、中華醫(yī)學獎三等獎各1項、獲發(fā)明專利授權(quán)8項、實用新型專利授權(quán)2項。榮獲 “新世紀百千萬人才工程”國家級人選、上海市優(yōu)秀學科帶頭人，上海市領(lǐng)軍人才、上海工匠、上海市五一勞動獎?wù)?、全國?yōu)秀院長等稱號，享受國務(wù)院特殊津貼。

來源：復(fù)旦大學