腦膜B淋巴細胞發(fā)育與陰性篩選研究總結(jié)示意圖 西湖大學供圖

10月8日，西湖大學生命科學學院徐和平課題組與何丹陽課題組在《免疫學》雜志在線發(fā)表題為《早期發(fā)育B細胞在腦膜中經(jīng)歷中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性抗原介導的耐受篩選》的論文。研究成果揭示了一條B淋巴細胞在腦膜中進行發(fā)育和陰性篩選的全新途徑。

B細胞是人體或者動物體內(nèi)能夠產(chǎn)生抗體的一群細胞。面對外部感染和病毒侵襲，人體最重要的武器之一就是抗體。目前，人類或者動物可以通過注射疫苗來抵抗各種傳染病，這主要歸功于B細胞識別出致病微生物后產(chǎn)生的免疫記憶和其形成的能夠分泌抗體的漿細胞。

傳統(tǒng)意義上認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免區(qū)，也就是說，免疫系統(tǒng)中的免疫細胞進出中樞神經(jīng)系統(tǒng)會受到嚴格的控制，不能輕易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身反應(yīng)性B細胞也就不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而避免了攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況出現(xiàn)。然而，從2015年淋巴管在腦膜中的重新發(fā)現(xiàn)開始，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫豁免概念已經(jīng)不斷被挑戰(zhàn)；最近幾年來，越來越多的工作證實在大腦的腦膜當中，存在著大量的各種各樣的免疫細胞，包括B細胞。

針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異表達而在骨髓中不表達的蛋白的自身反應(yīng)性的B細胞是如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持免疫耐受，從而避免自身免疫病的發(fā)生呢？這個問題引起了徐和平研究團隊和何丹陽研究團隊的興趣。

研究團隊首先利用小鼠模型分析腦膜中B細胞的分子特征，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)除了成熟B細胞以外，小鼠腦膜中主要含有處于早期發(fā)育階段的B細胞，包括祖B細胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以及未成熟B細胞。而教科書中的經(jīng)典理論認為，這些早期發(fā)育B細胞在成年哺乳動物只穩(wěn)定地存在于骨髓之中。

為了明確腦膜發(fā)育B細胞不是小鼠模型特有的現(xiàn)象，研究團隊進一步分析了中國獼猴的腦膜B細胞。研究結(jié)果證實了獼猴這一高等的靈長類動物腦膜中也存在處于不同發(fā)育時期的B細胞。經(jīng)過近兩年的研究，研究團隊終于揭示了腦膜中存在一條保守的早期B細胞發(fā)育途徑；在腦膜中識別了中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的發(fā)育B細胞會經(jīng)過陰性篩選進而被清除，以確保形成一個無自身反應(yīng)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境。

徐和平課題組與何丹陽課題組的工作，修正了當前教科書中關(guān)于B淋巴細胞發(fā)育與篩選的理論知識，對于B淋巴細胞發(fā)育篩選相關(guān)基礎(chǔ)理論的建立與完善具有重要意義，闡明腦膜B細胞發(fā)育與耐受的調(diào)控機制將為人類探索和理解多發(fā)樣硬化等自身免病、顱內(nèi)感染性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)B淋巴瘤的發(fā)病機制帶來全新的角度。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.016

來源：《免疫學》