日前，北京大學心理與認知科學學院、北京大學麥戈文腦科學研究所、北大-清華生命科學聯(lián)合中心研究員王征實驗室在國際學術(shù)期刊Molecular Psychiatry上在線發(fā)表題為“Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder”的研究論文，報道兩種神經(jīng)調(diào)控手術(shù)干預難治性強迫癥的腦網(wǎng)絡模式調(diào)控的異同，為個體化術(shù)前治療方式篩選、術(shù)后康復評估提供影像學依據(jù)。

強迫癥（Obsessive–compulsive disorder, OCD）是一種嚴重的慢性精神障礙，終生患病率達到2%—3%，被WHO列為全球第四大高發(fā)的精神障礙。它也是十大致殘性疾病之一，不僅嚴重威脅患者的生命健康，還帶來沉重的家庭和社會負擔。王征課題組圍繞強迫癥的病理環(huán)路解析，結(jié)合靈長類模型和人類臨床病患（J Neurosci, 2020），原始創(chuàng)新跨物種機器學習模型用于提升臨床自閉癥和強迫癥患者的影像學診斷準確率（Am J Psychiatry, 2021；同期配發(fā)了專家點評）；圍繞藥物干預的療效機制，發(fā)現(xiàn)五羥色胺類的傳統(tǒng)一線藥物對強迫癥患者不同腦區(qū)灰質(zhì)體積的雙向調(diào)節(jié)效應（EBioMedicine，2017），但將近30%的患者對常規(guī)的藥物和認知行為治療等手段都沒有積極響應。

針對這部分難治性強迫癥病人，手術(shù)治療被認為是最后的終極救贖。強迫癥手術(shù)干預方案通常靶向調(diào)控皮層-紋狀體-丘腦-皮層（簡稱 CSTC）環(huán)路中的核心腦區(qū)，包括內(nèi)囊前肢毀損術(shù)（簡稱毀損術(shù)）和腹側(cè)內(nèi)囊前肢/腹側(cè)紋狀體的深部腦刺激（Deepbrainstimulation，簡稱DBS）。課題組前期從功能連接的角度發(fā)現(xiàn)，毀損術(shù)治療會顯著降低患者的腹側(cè)紋狀體-前扣帶回的連接強度（Biol Psychiatry，2018；同期配發(fā)了專家點評）；從結(jié)構(gòu)連接的角度看，毀損術(shù)治療引起了腦內(nèi)大范圍白質(zhì)和灰質(zhì)的形態(tài)學變化，并且尾狀核的體積減少與術(shù)后癥狀恢復相關(guān)聯(lián)（Biol Psychiatry CNNI, 2021）；同時，患者的背外側(cè)前額葉投射到丘腦的纖維束越多，術(shù)后康復的效果越好（J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021）。但是，目前尚不清楚DBS和毀損術(shù)在調(diào)控腦網(wǎng)絡模式上有什么相同與不同的特征？這種腦網(wǎng)絡模式的改變進而是如何改善臨床癥狀的？能否用腦影像技術(shù)建立不同神經(jīng)調(diào)控手術(shù)特異的改變腦環(huán)路“環(huán)路指紋”，并應用到術(shù)前治療方式篩選、優(yōu)化個體術(shù)后療效？

針對上述問題，王征實驗室匯集了215例被試的臨床和磁共振影像數(shù)據(jù)，包含有104例強迫癥患者和82例健康對照，其中27例重度強迫癥接受了毀損術(shù)治療且在術(shù)后也進行了磁共振掃描；以及荷蘭阿姆斯特丹大學合作者提供的15例健康對照和14例接受DBS治療的強迫癥患者數(shù)據(jù)。隨后研究人員利用靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)構(gòu)建了大尺度腦網(wǎng)絡，建立基于主成分回歸的機器學習模型，分析發(fā)現(xiàn)外側(cè)前額葉皮層預測術(shù)前強迫癥癥狀評分權(quán)重較大。手術(shù)前后的對照分析發(fā)現(xiàn)，毀損術(shù)和DBS對整個CSTC功能網(wǎng)絡的作用都具有一種特殊的偏側(cè)性，降低了皮層-皮層下的功能連接的同時卻增強了皮層-皮層的功能連接（圖一）。其中，86%的皮層-皮層下功能連接被DBS顯著減弱，而100%的皮層-皮層功能連接被增強（圖一A）；92%的皮層-皮層下功能連接被毀損術(shù)顯著減弱，而92%的皮層-皮層功能連接被顯著增強（圖一B）。

圖一：兩種神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的腦網(wǎng)絡調(diào)控模式

前期王征團隊運用圖論方法已發(fā)表過系列腦網(wǎng)絡功能分析的成果（Biol Psychiatry, 2016; Cereb Cortex, 2018），這里選用通訊強度（communication strength）來解讀皮層-皮層和皮層-皮層下的網(wǎng)絡模式改變（圖二A）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DBS和毀損術(shù)都顯著趨向于減弱皮層-皮層下，增強皮層-皮層的網(wǎng)絡通訊強度。同時，DBS所導致的腹外側(cè)前額葉皮層-皮層網(wǎng)絡通訊強度的增強與患者的抑郁評分改善呈正相關(guān)；毀損術(shù)所導致的中外側(cè)前額葉的皮層-皮層網(wǎng)絡通訊強度增強與患者的焦慮評分改善呈正相關(guān)（圖二B）。

那么，被調(diào)控環(huán)路的網(wǎng)絡通訊強度是否可用于術(shù)前選擇手術(shù)治療方式的影像診斷指標呢？如果可行，是哪個靶點腦區(qū)呢？研究人員隨后對每個腦區(qū)進行術(shù)前網(wǎng)絡通訊強度的線性建模：網(wǎng)絡通訊強度 ~ 治療方式+治療結(jié)果+ 治療方式×治療結(jié)果，其中治療方式為DBS或毀損術(shù)，治療效果為臨床癥狀評分在手術(shù)前后的改變。治療方式和治療效果的交互作用（治療方式治療效果）的顯著性可幫助鑒定在DBS或者毀損術(shù)中指示不同治療效果的腦區(qū)。分析后發(fā)現(xiàn)，腹外側(cè)前額葉的皮層-皮層下網(wǎng)絡通訊強度可指導選擇改善抑郁癥狀的手術(shù)方式，中外側(cè)前額葉的皮層-皮層網(wǎng)絡通訊強度可指導選擇改善焦慮癥狀評分的手術(shù)方式（圖二C）。后驗皮爾森相關(guān)分析進一步揭示：腹外側(cè)前額葉的術(shù)前皮層-皮層下網(wǎng)絡通訊強度越低則越傾向于選擇DBS，而中外側(cè)前額葉的術(shù)前皮層-皮層網(wǎng)絡通訊強度越低則越傾向于選擇毀損術(shù)。

圖二：神經(jīng)調(diào)控手術(shù)靶向改變皮層-皮層下、皮層-皮層間的網(wǎng)絡通訊強度

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了DBS和毀損術(shù)這兩種不同的神經(jīng)調(diào)控手術(shù)共有的腦網(wǎng)絡調(diào)節(jié)效果：減弱皮層-皮層下網(wǎng)絡通訊的同時增強了皮層-皮層間的網(wǎng)絡通訊。這種局部抑制遠端增強的模式也提示，大腦功能網(wǎng)絡對靶向神經(jīng)調(diào)控的響應并不是簡單地被動性擴散（passivediffusion）物理刺激效應，而可能經(jīng)歷了自適應式的功能重組（adaptive reorganization）。與此同時，這兩種神經(jīng)調(diào)控手術(shù)優(yōu)先改善臨床癥狀的維度不盡相同：靶向增強外側(cè)前額葉的皮層-皮層網(wǎng)絡通訊可能緩解焦慮或情緒相關(guān)臨床癥狀，且這一指標可作為潛在的抉擇手術(shù)方式的影像學依據(jù)。課題組后續(xù)將進一步發(fā)展此前提出的全腦尺度動力學建模方法（Neurosci Bulletin, 2018），模擬神經(jīng)調(diào)控的網(wǎng)絡規(guī)律，為開展前瞻性臨床實驗提供理論指導，輔助神經(jīng)調(diào)控干預前后的臨床評估。

中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）博士生陳瀟宇和上海市精神衛(wèi)生中心主任王振為該文共同第一作者，王征為唯一通訊作者。本課題得到了荷蘭阿姆斯特丹大學Damiaan Denys教授及其團隊和英國劍橋大學Valerie Voon教授的合作支持，以及廣東省重點領域研發(fā)計劃項目、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金委和上海市市級科技重大專項的資助。

來源：北京大學