疼痛治療是全球最大的醫(yī)療負擔之一。在慢性疼痛治療中，嗎啡阿片類藥物具有很強的鎮(zhèn)痛效果，但也有耐受及痛覺超敏等副作用，非甾體類抗炎藥雖廣泛用于慢性炎性疼痛治療，但鎮(zhèn)痛效果不理想。發(fā)現(xiàn)和確證新的鎮(zhèn)痛靶標，從源頭上驅動抗炎鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)是慢性炎性痛治療的巨大需求。華東師范大學生命科學學院教授陽懷宇課題組聚焦于小分子驅動的神經(jīng)精神疾病新靶標發(fā)現(xiàn)和確證研究，發(fā)展了基于動態(tài)構象的小分子設計方法，用于解決離子通道活性小分子發(fā)現(xiàn)這一世界級難題。近日，該課題組攜手四川大學華西醫(yī)院研究員蔣若天團隊，在《細胞研究》發(fā)表論文，首次報道了電壓門控質子通道（Hv1）是治療慢性疼痛的新靶標。

Hv1屬于電壓門控離子通道超家族，也是結構最簡單的電壓門控離子通道之一。過去10年里，所有針對神經(jīng)系統(tǒng)Hv1的研究中，大多局限于小膠質細胞。本研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)Hv1在小鼠背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元中表達，并且在急、慢性炎癥刺激或神經(jīng)元過度興奮后，Hv1表達出現(xiàn)顯著性上調。在人皮膚神經(jīng)末梢組織中，也發(fā)現(xiàn)Hv1的表達。

“這一發(fā)現(xiàn)提示Hv1或具有新的神經(jīng)生物學功能?！标枒延顚Α吨袊茖W報》說，“我們利用新的抑制劑和特異性敲減策略，分離、鑒定和評估了正常與炎癥條件下 DRG 神經(jīng)元上Hv1 介導的質子電流，發(fā)現(xiàn)在炎癥狀態(tài)或神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，Hv1介導的質子電流均顯著上調。意外的是，Hv1在神經(jīng)元中質子電流特性與其在小膠質細胞中的電流特性在動力學方面有顯著差異?！?/p>

為了進一步驗證Hv1參與了慢性炎癥及疼痛的發(fā)展，在動物水平實驗中，研究人員聯(lián)合藥理、Hv1全基因敲除及DRG神經(jīng)元Hv1特異性敲減的手段，發(fā)現(xiàn)抑制Hv1可以有效緩解病理性疼痛，改善炎癥狀況。

論文審稿人認為，該研究首次報道了Hv1在神經(jīng)系統(tǒng)中新的細胞類型中的新功能，并開發(fā)了首批具有良好選擇性且具有in vivo應用潛力的Hv1抑制劑，并結合其他手段，揭示了Hv1可能是潛在的慢性疼痛治療及改善嗎啡引起的不良反應的新靶標。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00616-y

來源：《細胞研究》