導(dǎo)讀：細(xì)胞移植可以幫助人們對抗白血病，但它們冒著危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，過濾供體細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)方法可能會(huì)提供解決方案。

2016 年 4 月，一位來自美國匹茲堡 58 歲的患者Cathy Doyle 登錄醫(yī)院網(wǎng)站查看一些常規(guī)血液檢查的結(jié)果時(shí)，發(fā)現(xiàn)屏幕上的小數(shù)字幾乎都正常，唯獨(dú)她的白細(xì)胞計(jì)數(shù)看起來很低。她立馬打電話給醫(yī)生辦公室問這是什么情況 。醫(yī)生問她最近是否生病了。她表示曾在一次家庭游輪上咳嗽得很厲害，但已經(jīng)過去很久一段時(shí)間。可能因?yàn)槭沁@樣，醫(yī)生建議她最好來做一下血液檢驗(yàn)，但是結(jié)果顯示她的白細(xì)胞計(jì)數(shù)一直在下降。她的主診醫(yī)生將她轉(zhuǎn)介給血液科醫(yī)生，后者對她的骨髓進(jìn)行了活檢。結(jié)果是白血病，準(zhǔn)確來說是急性髓性白血病（AML），它始于骨髓中的造血干細(xì)胞。這些細(xì)胞通常會(huì)變成攜帶氧氣的紅細(xì)胞和抵抗感染的白細(xì)胞。癌細(xì)胞排擠健康細(xì)胞，感染風(fēng)險(xiǎn)上升。然后壞細(xì)胞從骨髓中溢出，進(jìn)入血液并穿過免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，AML 的五年生存率低于 30%。

Cathy Doyle 的身體需要發(fā)動(dòng)一場無聲的轉(zhuǎn)變。為了打敗AML，Cathy Doyle 需要大劑量的化療來消滅惡性細(xì)胞。一旦她找到匹配項(xiàng)，醫(yī)生就可以用移植物或從捐贈(zèng)者身上采集的干細(xì)胞移植物來補(bǔ)充她的造血和免疫系統(tǒng)。

Cathy Doyle 特別幸運(yùn)：她是 10 個(gè)兄弟姐妹中的第六個(gè)——兩個(gè)兄弟是絕配。但是一個(gè)問題仍然存在：接受移植的白血病患者并沒有擺脫困境，其中大約一半會(huì)復(fù)發(fā)。如果新細(xì)胞在幾天、幾個(gè)月甚至幾年后開始與宿主抗?fàn)帲?a target="_blank" href="http://m.fqxs.cn/tag/%e5%b9%b2%e7%bb%86%e8%83%9e" title="View all posts in 干細(xì)胞">干細(xì)胞移植物就會(huì)冒著自身免疫問題的風(fēng)險(xiǎn)。捐贈(zèng)者的免疫細(xì)胞可以攻擊接受者的身體，這種情況稱為移植物抗宿主病或 GVHD?！八麄冋J(rèn)為體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都有病毒感染，”美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心造血干細(xì)胞移植項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 Warren Shlomchik 說道：“慢性移植物抗宿主病可能會(huì)造成嚴(yán)重后果，甚至?xí)?dǎo)致人死亡?！?/p>

但Cathy Doyle 的腫瘤學(xué)家Shlomchik 讓她考慮一個(gè)新的選擇。自 2009 年以來，Shlomchik 一直在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究一種不同的干細(xì)胞移植方法，為 AML 等血癌患者進(jìn)行干細(xì)胞移植，希望它能降低慢性移植物抗宿主病(GVHD)的風(fēng)險(xiǎn)，治療包括仔細(xì)過濾出疑似觸發(fā)它的供體免疫細(xì)胞的一個(gè)子集。

Cathy Doyle 將成為 138 名參與者之一，和其他人一樣，她在化療后接受了過濾后的移植物——在她的案例中，包括她哥哥捐贈(zèng)的干細(xì)胞。腫瘤學(xué)家監(jiān)測每個(gè)人的狀況三到四年。在1 月份發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上的結(jié)果中，該團(tuán)隊(duì)寫道，他們的實(shí)驗(yàn)性治療大大降低了慢性 GVHD 的發(fā)病率，典型的發(fā)病率在 30% 到 60% 之間。而在這項(xiàng)研究中，它下降到大約 7%。

“我們能做到這一點(diǎn)令人興奮，”Shlomchik 說。

“這是重要的第一步，”杜克大學(xué)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和細(xì)胞治療系主任 Nelson Chao 表示同意，雖然他沒有參與這項(xiàng)工作。Nelson Chao說，如果免疫系統(tǒng)沒有危險(xiǎn)的過度活躍，就很難保留標(biāo)準(zhǔn)干細(xì)胞移植的好處。他說這些結(jié)果為改進(jìn)移植物以對抗慢性 GVHD 提供了動(dòng)力：“移植物工程是這一切的未來?！?/p>

2020年，根據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)庫 Globocan 的數(shù)據(jù)，已有475,000人被診斷出患有白血病，這是一種影響血細(xì)胞的廣泛癌癥。當(dāng)年有超過 300,000 人死于這種疾病。AML 只是白血病的其中一種形式，在美國每年超過11,000 人死于AML 。

近 70 年來，血液和骨髓移植作為白血病的治療方法一直存在。它們是化學(xué)和輻射核對一個(gè)人的細(xì)胞制造機(jī)器后的寶貴一步?！澳憧梢酝ㄟ^回饋造血干細(xì)胞來挽救這種毒性，”Shlomchik 說。“所以你現(xiàn)在可以給予患者可能死于化療的劑量?！?/p>

在早期，醫(yī)生也注意到了一種危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)，在 1990 年代，當(dāng)他剛剛開始從事血液學(xué)研究時(shí)，Shlomchik 記得遇到一項(xiàng)研究，讓他意識(shí)到 T 細(xì)胞的力量，這是一種對免疫功能很重要的白細(xì)胞。這些復(fù)發(fā)的癌癥患者在接受細(xì)胞移植后得到了緩解。他打電話給他的兄弟——免疫學(xué)家馬克，兩人安排研究 T 細(xì)胞的生物學(xué)，以尋找解決慢性 GVHD 的方法。

到 2003 年，兄弟倆在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，稱為記憶 T 細(xì)胞的子集不會(huì)引發(fā)慢性GVHD。記憶 T 細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它通過暴露學(xué)會(huì)識(shí)別特定病原體。與沒有開發(fā)任何特殊檢測技能的“幼稚”T細(xì)胞相比，它們是一種免疫老手。幼稚的 T 細(xì)胞才是真正的麻煩制造者。

2007 年，現(xiàn)在西雅圖 Fred Hutchinson 癌癥研究中心的兒科腫瘤學(xué)家、血液和骨髓移植醫(yī)師 Marie Bleakley 開始領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)將 Shlomchiks 的工作從老鼠身上轉(zhuǎn)化為人類的工作。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)學(xué)會(huì)了如何將幼稚T細(xì)胞與記憶T細(xì)胞分離，基本上是通過一個(gè)特殊的過濾系統(tǒng)將供體的血液倒入。

他們將從一袋捐贈(zèng)的液體開始——從技術(shù)上講，這是一種從捐贈(zèng)者的骨髓中采集的含有血液和免疫細(xì)胞的混合物。他們將袋子掛在一臺(tái)名為 CliniMACS 的機(jī)器上——兩英尺長的磁化管上。在袋子里，他們還會(huì)放置微小的鐵珠，每個(gè)鐵珠都附著在一種抗體上，該抗體旨在尋找并粘附在幼稚 T 細(xì)胞上。當(dāng)液體流過管道并通過機(jī)器上的更多磁鐵時(shí)，粘在鐵珠上的幼稚細(xì)胞會(huì)留在后面。留在底部的是記憶 T 細(xì)胞的混合物。

他們針對癌癥患者的臨床試驗(yàn)是從 2009年開始，從西雅圖和耶魯?shù)?35 名參與者開始，當(dāng)時(shí)Shlomchik 在那里工作。2015 年，Shlomchik 的實(shí)驗(yàn)室搬到了匹茲堡大學(xué)。2016 年 5 月，Cathy Doyle 在距離公路僅 13 英里的醫(yī)生辦公室接受了白血病診斷。

在Cathy Doyle 完成化療并準(zhǔn)備進(jìn)行移植時(shí)，Bleakley 和 Shlomchik 的初始隊(duì)列的早期結(jié)果已經(jīng)呈陽性。她的一個(gè)兄弟捐贈(zèng)了他的細(xì)胞，研究小組通過磁力去除了幼稚的 T 細(xì)胞。接著，他們不得不等著看會(huì)發(fā)生什么。

他們預(yù)計(jì)最初??的幾周會(huì)很坎坷。實(shí)際上有兩種 GVHD：一種是急性 GVHD，即移植后立即發(fā)生的常見反應(yīng)，以及該實(shí)驗(yàn)旨在避免的慢性版本；另一種是急性 GVHD ，表明移植物正在消滅任何剩余的癌細(xì)胞，但也表明它正在與接受者的組織作斗爭?；加屑毙?GVHD 是患慢性 GVHD 最明顯的風(fēng)險(xiǎn)因素。但它也可以是暫時(shí)的，持續(xù)幾個(gè)月。

對于Cathy Doyle 來說，移植的后果是艱難的，即使與化療相比也是如此。三個(gè)月來，她筋疲力盡。她吃不下飯，嘴里生瘡?！拔覝p掉了 60 磅，”她說。

但在那之后，情況逐漸好轉(zhuǎn)。她沒有出現(xiàn)慢性 GVHD 的跡象。Cathy Doyle 說已經(jīng)五年了，我還沒有什么不舒服的地方。

總體而言，在 138 名患者中，雖然急性 GVHD 發(fā)生率未受影響，但慢性 GVHD 發(fā)生率下降。移植后幾個(gè)月，當(dāng)醫(yī)生預(yù)計(jì)大約一半的人會(huì)處理慢性 GVHD 時(shí)，只有不到 10% 的人做到了。經(jīng)過三年的觀察，他們沒有報(bào)告嚴(yán)重的慢性 GVHD 病例。Bleakley說道“我認(rèn)為我們看到了一個(gè)非常清晰一致的信號(hào)?！?/span>

“在年幼的孩子和年輕人身上看到積極的結(jié)果對我來說特別美妙，”她說，并指出他們的兒科隊(duì)列包括年僅 1 歲的患者，年幼的孩子不太可能患上白血病和淋巴瘤等血癌，但他們可能需要干細(xì)胞移植來治愈免疫缺陷和代謝或骨髓疾病。慢性 GVHD 會(huì)對孩子造成特別的傷害——導(dǎo)致殘疾和社交障礙或阻止他們擁有正常的童年。

“這是令人鼓舞的，值得進(jìn)一步研究，”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所干細(xì)胞移植項(xiàng)目醫(yī)學(xué)主任 Corey Cutler 說，消耗幼稚 T 細(xì)胞只是研究人員目前正在測試的幾種“移植操作”想法之一。如果他的中心以隨機(jī)形式提供這項(xiàng)試驗(yàn)來證實(shí)這一點(diǎn)，他會(huì)很樂意讓他的病人參加。

其他實(shí)驗(yàn)方法完全耗盡 T 細(xì)胞或使用藥物阻止它們與受體的身體發(fā)生反應(yīng)。到目前為止，這些方法都沒有在隨機(jī)試驗(yàn)中擊敗標(biāo)準(zhǔn)治療——沒有 T 細(xì)胞過濾的骨髓移植物。

Chao 說，用藥物預(yù)防慢性 GVHD 可能更便宜、更容易。但他指出，該團(tuán)隊(duì)的方法是阻礙所有 T 細(xì)胞活動(dòng)：通過消耗幼稚 T 細(xì)胞，是讓患者獲得了更精準(zhǔn)的治療。移植物仍然可以對抗癌癥，但也許不能對抗宿主。

重要的提醒，該團(tuán)隊(duì)的試驗(yàn)旨在測試慢性 GVHD，因此他們無法就實(shí)驗(yàn)性移植物是否影響白血病存活率做出結(jié)論。受試者仍然會(huì)經(jīng)歷看起來像急性 GVHD 的情況。但對 Shlomchik 來說，消除急性版本并不是目標(biāo)?！拔覀兊哪繕?biāo)是讓患者在一兩年內(nèi)痊愈并擁有合理的生活質(zhì)量，”他說。“我們的目標(biāo)是過上美好的生活——而不是死于疾病。”

Chao 甚至不確定它是否是急性 GVHD。他認(rèn)為，試驗(yàn)中報(bào)告的皮疹、潰瘍和消化系統(tǒng)癥狀更符合所謂的 T 細(xì)胞擴(kuò)增——基本上，T 細(xì)胞完全按計(jì)劃重新增殖。在那種情況下，這些早期癥狀是不可避免的，甚至是可取的。他說，找出區(qū)別“非常重要。因?yàn)槿绻皇?T 細(xì)胞擴(kuò)增，你就想讓它發(fā)生?！?/p>

在接下來的幾年里，Bleakley 和 Shlomchik 將從已經(jīng)在四個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)中吸取更多教訓(xùn)。在這些試驗(yàn)中，患者將不知道他們接受的移植物是否會(huì)去除幼稚 T 細(xì)胞。Bleakley 預(yù)計(jì)這些試驗(yàn)將再進(jìn)行三年。

患者Cathy Doyle 在她移植后的幾年里，需要進(jìn)行 14 次骨髓活檢以檢查復(fù)發(fā)情況?，F(xiàn)在，她已經(jīng)沒有 GVHD，她的癌癥正在緩解?！拔椰F(xiàn)在還可以和我的孫子們在一起，”她說是這項(xiàng)研究給了她它現(xiàn)在的生活。

編輯：王洪