代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的重要特征，腫瘤細(xì)胞依賴重編程的代謝活動(dòng)以適應(yīng)其無限制的增殖和發(fā)展，該特征可用于腫瘤的診斷、監(jiān)測和治療。越來越多的研究表明，針對代謝途徑的多種抑制劑能夠抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展并且已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。代謝酶在代謝重編程中發(fā)揮著不可或缺的作用，其異常表達(dá)或活性與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及化學(xué)敏感性密切相關(guān)，靶向和抑制這些代謝酶可用以提高腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性。鐵硫簇代謝參與多種細(xì)胞生物學(xué)過程，包括鐵穩(wěn)態(tài)、能量代謝和脂質(zhì)生物合成等。鐵硫簇代謝在結(jié)直腸癌化療敏感性中的作用和機(jī)制仍有待闡明。

該研究利用CRISPR-Cas9代謝酶基因敲除文庫體內(nèi)篩選影響結(jié)直腸癌細(xì)胞奧沙利鉑化療敏感性的代謝酶基因，發(fā)現(xiàn)半胱氨酸脫硫酶基因在奧沙利鉑處理組明顯增加；體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)顯示，半胱氨酸脫硫酶缺失明顯增加結(jié)直腸癌細(xì)胞對奧沙利鉑的敏感性。

研究人員進(jìn)一步開展機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)敲降半胱氨酸脫硫酶增強(qiáng)鉑類化療藥介導(dǎo)的氧化應(yīng)激壓力，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞同時(shí)發(fā)生多種細(xì)胞死亡（PANoptosis），包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡。同時(shí)，鉑類藥物處理能明顯增加半胱氨酸脫硫酶蛋白絲氨酸磷酸化修飾水平，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)半胱氨酸脫硫酶受轉(zhuǎn)錄因子MYC的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并依賴其Ser293磷酸化水平抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生多種細(xì)胞死亡。研究團(tuán)隊(duì)對結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中半胱氨酸脫硫酶表達(dá)水平和臨床指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)半胱氨酸脫硫酶的患者對奧沙利鉑有效率低、預(yù)后差。