——Bruce Walker，麻省總醫(yī)院、麻省理工學院和哈佛大學聯(lián)合的Ragon研究所主任

Bruce Walker教授

麻省總醫(yī)院、麻省理工學院和哈佛大學聯(lián)合的Ragon研究所主任

艾滋病病毒是躲避免疫系統(tǒng)的高手，能夠使用各種方法阻止身體找到并殺死他們。絕大多數(shù)艾滋病毒感染者需要每天用藥來抑制病毒，從而防止艾滋病的發(fā)展。

但是對于一小部分人來說，免疫系統(tǒng)和病毒之間的戰(zhàn)斗看起來則完全不同。他們被稱為控制者，他們的免疫系統(tǒng)可以抑制病毒而不需要任何藥物治療。雖然大多數(shù)控制者可以無限期地抑制病毒，但有些人最終會失去對病毒的控制，并需要藥物治療來實現(xiàn)病毒的抑制。在最近發(fā)表在《Immunity》（免疫）期刊上的一篇論文中，麻省理工學院Ragon研究所、麻省理工學院和哈佛大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，當一種被稱為細胞毒性T細胞的免疫細胞失去增殖和殺死被HIV感染的細胞能力后，就會失去這種控制能力。

為了找出這些差異，由 Ragon的研究員 David Collins 博士領導的小組，比較了 Ragon 和加州大學舊金山分校幾年來收集的 HIV 控制者樣本。這項研究包括17名失去控制力的受試者和17名具有持久控制力的受試者，他們的免疫系統(tǒng)在多年的觀察中繼續(xù)抑制著艾滋病毒。

在一個成功的免疫反應中，細胞毒性T細胞識別HIV的小片段，稱為抗原，它們存在于受感染細胞的表面。然后T細胞殺死受感染的細胞，破壞里面的病毒。如果HIV的突變改變了抗原，T細胞可能不再能夠識別它們。因此，研究小組認為，最有可能的差異在于抗原本身。

David Collins博士

麻省總醫(yī)院和Ragon研究所研究員

首先，研究小組比較了被感染的細胞呈現(xiàn)何種類型的抗原。Ragon成員和文章共同作者Gaurav Gaiha博士以前曾表明，在控制者中，細胞毒性T細胞經(jīng)常識別不太可能變異的HIV抗原。當研究小組對兩組進行比較時，他們發(fā)現(xiàn)兩組T細胞對相同類型的不可能突變的抗原都有反應，這意味著它們從相似的免疫反應開始。

研究小組更仔細地觀察了兩組中的HIV特異性T細胞，重點是T細胞能夠發(fā)揮其各種功能的程度。細胞毒性T細胞在遇到呈現(xiàn)HIV抗原的細胞時有兩個重要功能。第一個是它們通過系統(tǒng)性地破壞被感染的細胞（稱為細胞溶解）來殺死它們的能力。第二個功能是它們的增殖功能：創(chuàng)造更多的HIV特異性T細胞，然后可以追捕和殺死其他感染的細胞。

那些無法自然控制病毒并需要藥物抑制的HIV感染者稱為進展者–T細胞很快對他們體內的HIV抗原脫敏，并停止對它們的反應，這種狀態(tài)被稱為T細胞衰竭。研究人員認為，當失去控制時，也許T細胞也會發(fā)生類似的過程，但他們沒有發(fā)現(xiàn)這樣的證據(jù)。隨著控制權的喪失，T細胞出現(xiàn)了明顯的功能障礙–無法殺死被艾滋病毒感染的細胞–但這是一種與大多數(shù)感染中觀察到的不同類型的功能障礙。

在失去HIV控制力的人群中，T細胞的增殖和細胞溶解能力有明顯的下降，這在他們失去控制之前就可以觀察到，有的甚至是在幾年前。此外，這種功能障礙只見于對HIV的反應；T細胞依然能夠對其他病毒抗原做出正常反應。研究人員曾認為T細胞功能障礙會在失去控制之后或期間出現(xiàn)，但這里的證據(jù)顯示，T細胞功能障礙實際上是在失去控制之前出現(xiàn)的。

Collins表示：“在我們的研究中，增殖能力的喪失是失去控制力的最一致的預測因素，在這些案例中，HIV特異性T細胞逐漸失去了增殖能力，并變得具有細胞溶解能力，有時在控制力喪失的幾年前就已經(jīng)如此?！?/p>

在Ragon計算生物學家和第二作者Jonathan Urbach博士領導的分析中，比較了兩組T細胞所表達的基因，并發(fā)現(xiàn)了另一個重要的差異，一個與他們早期的觀察有關。失去控制力組的T細胞增加了KLF2的表達，這種基因在高水平表達時，會損害T細胞的增殖能力。

Ragon研究所主任Bruce Walker博士表示：“這項研究顯示，失去控制力與在對HIV的典型免疫反應中發(fā)現(xiàn)的無法控制病毒明顯不同，它進一步強調了對HIV的功能性、有效的T細胞反應在自然免疫控制病毒方面的重要性。隨著艾滋病病毒秘密一個個地揭開，我們就有機會利用這些知識使自己獲益?！?/p>

這個發(fā)現(xiàn)最終可能幫助研究人員致力于治療和疫苗，以訓練進展者的免疫系統(tǒng)。進一步的工作是了解為什么T細胞在一些人中變得功能失調，而在另一些人中沒有。

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參考原文鏈接：

https://www.massgeneral.org/news/press-release/Impaired-T-cell-function-precedes-loss-of-natural-HIV-control

Immunity：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00337-X#secsectitle0010

編輯：李麗