2022年4月，復旦大學生命科學學院/粵港澳大灣區(qū)精準醫(yī)學研究院林鑫華團隊在 Developmental Cell （IF=13.417）發(fā)表了題為 Znhit1 controls meiotic initiation in male germ cells by coordinating with Stra8 to activate meiotic gene expression 的研究論文，并被選為當期封面文章?。該研究報道了染色質重塑因子 Znhit1 與組織特異性轉錄因子Stra8協同激活減數分裂相關基因表達，發(fā)揮調控雄性生殖細胞減數分裂啟動的重要作用。該研究中單細胞測序基于華大智造DNBelab C4單細胞建庫平臺和DNBSEQ測序平臺完成。
圖 1：本研究被選為當期 Developmental Cell 封面文章
文章題目：Znhit1 controls meiotic initiation in male germ cells by coordinating with Stra8 to activate meiotic gene expression發(fā)表期刊：Developmental CellDOI：10.1016/j.devcel.2022.03.006.減數分裂是有性生殖特有的細胞生物學事件，也是配子發(fā)生能否正常進行的關鍵。為了完成減數分裂，生殖細胞需要經過一輪DNA復制，兩輪連續(xù)的細胞分裂，最終形成染色體數目減半的單倍體配子。在哺乳動物的精子發(fā)生過程中，精原細胞先是經歷多輪有絲分裂使精原細胞群體得到擴增，之后停止有絲分裂，啟動減數分裂進程，所以該過程也稱為有絲分裂-減數分裂轉換?(mitosis-to-meiosis transition)?或者減數分裂啟動?(meiotic initiation)。生殖細胞減數分裂啟動是一個受到精準調控的發(fā)育過程，需要激活大量減數分裂基因表達，同時伴隨染色質結構的動態(tài)調整。因此，表觀遺傳機制是如何調控減數分裂啟動這一特殊的細胞命運轉變過程，是發(fā)育生物學領域重要的科學問題。研究者發(fā)現，染色質重塑因子Znhit1在小鼠睪丸高表達，并且在精子發(fā)生早期存在動態(tài)表達特征。為了闡明染色質重塑是否參與調控減數分裂啟動，研究者首先構建了在精子發(fā)生胚胎期階段的Znhit1條件性敲除小鼠模型。研究者發(fā)現，Znhit1缺失導致小鼠精子發(fā)生過程中精母細胞無法形成，最終導致無精癥。同時，Znhit1對于精原干細胞的維持和分化不是必需的。
圖2：Znhit1缺失損害精子形成
令人意外的是，在不影響減數分裂啟動核心轉錄因子Stra8表達的情況下，Znhit1缺失導致生殖細胞無法啟動減數分裂。研究者發(fā)現，Znhit1缺失導致多個減數分裂啟動的重要事件，包括DNA復制、DNA雙鏈斷裂及聯會復合體形成等，都無法正常發(fā)生。
圖3：Znhit1調控減數分裂啟動
進一步研究表明，Znhit1通過介導組蛋白變體H2A.Z整合，協同減數分裂啟動核心轉錄因子Stra8，共同調控包括Meiosin在內的減數分裂基因表達。
圖4：Znhit1介導的H2A.Z協同轉錄激活因子Stra8共定位
研究者利用KAS-seq技術表明，Znhit1缺失會破壞減數分裂基因轉錄泡（transcription bubble）的形成，為理解H2A.Z調控基因表達的分子機理提供了新的思路。
圖5：Znhit1調控基因轉錄泡（transcription bubble）的形成
本研究使用條件敲除小鼠模型，結合發(fā)育生物學和表觀遺傳組學等研究手段，證明染色質重塑因子Znhit1是減數分裂啟動的關鍵表觀遺傳調控因子。此項研究提出了染色質重塑與組織特異性轉錄因子協同調控減數分裂啟動的新模型，為研究特定染色質結構決定細胞命運轉變的分子機理提供了新的見解。
圖6：Znhit1介導的染色質重塑調控減數分裂啟動的模式圖
*復旦大學生命科學學院孫申飛博士、姜雅梅博士、章巧利博士為論文共同第一作者。復旦大學林鑫華教授、上海市生物醫(yī)藥技術研究院李潤生研究員、復旦大學姜寧副教授、趙冰研究員為論文共同通訊作者。
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