白癜風是一種色素脫失疾病，其主要病理特征是皮膚黑色素細胞功能喪失，無法正常分泌黑色素，導致皮膚表層出現(xiàn)白斑。通俗地說，就是白癜風患者體內(nèi)的黑素細胞受損了。

多肽藥物合成技術已日臻成熟，但人體內(nèi)的酶容易將多肽降解，多肽在體內(nèi)停留時間過短是限制多肽成藥研發(fā)的關鍵。湖南大學生命醫(yī)學交叉研究院史俊峰課題組發(fā)現(xiàn)了一種類似“樂高”的可自動組裝的多肽分子，形成的類似果凍的凝膠能極大提高其在人體內(nèi)的停留時間。該多肽能激活黑色素生成通路并有效治療白癜風。

近日，這一成果發(fā)表在ACS Nano上，湖南大學生命醫(yī)學交叉研究院碩士研究生朱辭和博士研究生李婷婷為第一作者，史俊峰為通訊作者。

史俊峰（最左）和團隊成員開展相關實驗。受訪者 供圖

找到調(diào)控黑素細胞的“路”

從大小城市里常見的白癜風醫(yī)院，便可知這是一類較為普遍的疾病，其全球發(fā)病率為0.5%至2.0%。據(jù)統(tǒng)計，我國目前約有3000萬白癜風病人，其中青壯年為首要發(fā)病人群。

“那些標榜有各種秘方、偏方的白癜風醫(yī)院大多缺乏有效藥物?！笔房》逭f，目前美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局都未批準任何用于治療白癜風的特效藥物。臨床上對于白癜風的治療可分為光照治療、手術治療和局部治療，但其副作用大且易復發(fā)。因此，開發(fā)新的藥物來治療白癜風至關重要。

黑素皮質(zhì)素受體（MCR）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，共有5個亞型（MC1R-MC5R），分別調(diào)控不同的生理功能。其中MC1R與皮膚和毛發(fā)色素沉著密切相關，因此MC1R是白癜風治療的潛在靶點。

MC1R與促黑素細胞刺激素MSH結合可刺激黑色素細胞，通過一系列級聯(lián)反應合成黑色素。但MSH有三個亞型，單個亞型可同時調(diào)控幾個MCR成員，不具備特異性。因此，開發(fā)一種能專門調(diào)控MC1R的藥物就很關鍵。

“MSH不光可調(diào)控色素生成，還可以調(diào)控食欲、性欲、免疫等生理活動，其調(diào)控機制復雜、不夠‘專一’。我們要做的就是找到一條調(diào)控MC1R的專屬通路，讓藥物精準‘帶路’去治療白癜風?！笔房》逭f。

合作研究團隊在前期工作中，發(fā)現(xiàn)γ-MSH 類似物在MC1R上有較好的選擇性和效率?？上У氖牵摼€性多肽容易降解，半衰期短，一般不足30分鐘便沒了藥效，難以成藥。

發(fā)現(xiàn)能自組裝的“樂高”多肽

多肽是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。人體內(nèi)的酶可以降解多肽，其穩(wěn)定性差是限制多肽成藥的關鍵問題。截止2020年底，全球市場上約有80多種多肽藥物，其中很大一部分靶點是針對G蛋白偶聯(lián)受體家族。

“G蛋白偶聯(lián)受體家族的成藥可能性很大，我們一直在有針對性地關注它?！笔房》逭f，在開展了大量實驗的基礎上，課題組偶然發(fā)現(xiàn)了一種多肽MC1R激動劑，它能夠在生理條件下自動組裝并形成凝膠。激動劑是相對于抑制劑而言的，它是一類能夠增強活性的分子。

多肽MC1R激動劑的功能，就是激活MC1R并使其合成更多的黑色素?！斑@些激動劑能夠像自動組裝的樂高（磚頭）一樣，自發(fā)驅動組裝形成新的具有特定結構的聚合物（大房子）。”史俊峰說，人體的酶可以降解單個多肽分子，但當多肽自動組裝后，它就好比從一根筷子變成一捆筷子，酶也就“折不斷”一捆筷子。

在細胞層面驗證藥物功能后，團隊成員朱辭和王卓樂半夜趕往屠宰場獲取剛屠宰的豬皮進行實驗。結果發(fā)現(xiàn)，該激動劑特異性結合MC1R后，通過上調(diào)酪氨酸酶活性、酪氨酸相關蛋白和酪氨酸酶的蛋白表達水平促進黑色素的生成。在豬皮及小鼠上均能有效促進黑色素生成，且凝膠制劑比游離多肽分子具有更好的藥效。

團隊成員為實驗動物剃毛準備測量藥物效果。受訪者 供圖

“以前的多肽藥物不到半小時就被降解，新開發(fā)的凝膠制劑在牛血清蛋白中48小時依然有50%存留?！笔房》灞硎?。

目前，該凝膠制劑正在進行透皮給藥研究，并已經(jīng)申報了PCT專利和中國專利，還獲得了生物醫(yī)藥公司的資助，正在進行臨床轉化研究。“患者往往對注射藥物的接受度不高，所以我們將其做成了微針以減少注射帶來的疼痛，希望后期能進一步將其做成像化妝品一樣的涂抹制劑，涂一下即可治療白癜風。”史俊峰說。

據(jù)介紹，該成果首次系統(tǒng)性研究了通過調(diào)控MC1R的功能來治療白癜風，為白癜風的治療提供了候選新藥。

論文審稿人表示，該研究發(fā)現(xiàn)了一種可在生理條件下發(fā)生自組裝形成富含纖維的水凝膠的MC1R激動劑。且該激動劑可通過上調(diào)酪氨酸酶和酪氨酸相關蛋白的表達促進皮膚色素沉著，因此有望成為治療白癜風的新型藥物。這項研究非常有意義，具有極高的轉化醫(yī)學價值。

該研究獲得國家青年拔尖人才支持計劃、國家自然科學基金、湖南省自然科學基金以及湖南大學啟動基金的支持。

相關論文信息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01960

來源：《美國化學會納米》