研究人員在格拉德斯通研究所進行的研究中發(fā)現(xiàn)，血液滲入大腦會激活微膠質細胞中的有害基因，將其轉化為有毒細胞，可能破壞神經元。這一發(fā)現(xiàn)由資深研究員Katerina Akassoglou博士領導的團隊在《自然免疫學》雜志上發(fā)表，題為“通過多組學分析定義血液誘導的微膠質細胞在神經退行性疾病中的功能”。

研究人員寫道：“血漿蛋白外滲和先天免疫激活是神經系統(tǒng)疾病的標志，也是新興的治療靶點，然而，血漿蛋白如何極化先天免疫細胞的機制尚不清楚。在這項研究中，我們建立了一個無偏的血液-先天免疫組學和遺傳功能喪失流程，以定義血液誘導的先天免疫極化的轉錄組和全球磷酸蛋白組，以及其在微膠質細胞神經毒性中的作用?！?/p>

科學家發(fā)現(xiàn)，一種名為纖維蛋白的血漿蛋白負責在阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥中激活微膠質細胞中的有害基因。對抗纖維蛋白引起的血液毒性可以保護大腦免受有害炎癥和神經元損失。

Akassoglou博士表示：“我們的研究首次全面回答了血液滲入大腦如何劫持大腦免疫系統(tǒng)引發(fā)神經疾病有毒效應的問題。了解血液對大腦的影響有助于我們開發(fā)創(chuàng)新的神經疾病治療方法。”

患有阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等神經疾病的患者在大腦廣泛的血管網絡中存在異常，這使得血漿蛋白滲入負責認知和運動功能的大腦區(qū)域。血液滲漏在許多這類疾病中早期發(fā)生，并與惡化的預后相關。

為了了解血漿蛋白對免疫細胞基因和蛋白質變化的影響，Akassoglou及其團隊采用了系統(tǒng)方法，確定失去關鍵血漿蛋白（如白蛋白、補體和纖維蛋白）對小鼠免疫細胞的影響。

他們與格拉德斯通研究所的高級研究員Nevan Krogan博士（同時也是加利福尼亞大學舊金山分校定量生物科學研究所的所長）和Gladstone的研究調查員兼生物信息核心主任Alex Pico博士合作，利用一套先進的分子和計算技術分析了血漿蛋白的影響。

在這項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的血漿蛋白會在微膠質細胞中激活不同的分子過程。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白負責驅動特定基因和蛋白質活動，使微膠質細胞對神經元產生毒性作用。其他測試的血漿蛋白主要不負責這些有毒效應。

Akassoglou博士的實驗室科學家、該研究的第一作者Andrew Mendiola博士表示：“我們結合了先進的工具，全面捕捉了由不同血漿蛋白引發(fā)的微膠質細胞過程的全貌。纖維蛋白突出出來，因為它在微膠質細胞中觸發(fā)了劇烈的基因反應，這與阿爾茨海默病等慢性神經疾病中確定的基因標志相似?！?/p>

在此之前的研究中，Akassoglou博士和她的團隊發(fā)現(xiàn)纖維蛋白可以激活微膠質細胞并促進小鼠的認知障礙。事實上，研究人員能夠將纖維蛋白的有害影響縮小到特定的炎癥區(qū)域，而這個區(qū)域并不影響纖維蛋白在血液凝固中的關鍵作用。在新的研究中，團隊顯示，去除這個炎癥區(qū)域減少了纖維蛋白激活微膠質細胞有毒基因的能力，并恢復了這些免疫細胞的保護功能。

研究人員使用他們開發(fā)的一種技術，在阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥的小鼠模型中識別細胞中的有毒基因活動。在這兩種模型中，纖維蛋白激活了與神經退化和氧化應激有關的微膠質細胞基因。

Mendiola博士表示：“我們認為，在各種神經疾病中，纖維蛋白在血液滲漏部位沉積可能會引發(fā)有毒免疫反應。找到選擇性抑制這些有毒反應的方法可能會對疾病的治療產生重大影響。”

Akassoglou博士補充道：“中和血液毒性可以保護大腦免受有害炎癥，并恢復認知功能所需的神經元連接。通過針對纖維蛋白，我們可以阻斷有毒微膠質細胞的作用，而不影響它們在大腦中的保護功能。”

格拉德斯通神經疾病研究所所長Lennart Mucke博士總結道：“這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)改變了我們對血漿蛋白的認識，從次要旁觀者變?yōu)榇竽X損傷的主要推動因素。這項研究發(fā)現(xiàn)的機制可能在涉及大腦血液滲漏的一系列神經疾病中發(fā)揮作用，包括神經退行性疾病、自身免疫性疾病、中風和創(chuàng)傷性腦損傷。因此，這對治療具有廣泛的影響。”

編輯：王洪

排版：李麗