Int J Surg：何建行、朱波、梁文華、蘇春霞合作首次證實(shí)過(guò)度清掃淋巴結(jié)降低免疫治療療效-肽度TIMEDOO

2023年10月，外科學(xué)知名學(xué)術(shù)期刊International Journal of Surgery（IF: 15.3，JCR：Q1）在線發(fā)表了廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心）聯(lián)合上海市肺科醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院等在肺癌淋巴結(jié)清掃精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的最新研究成果，題為“Impact of Lymphadenectomy Extent on Immunotherapy Efficacy in Post-resectional Recurred Non-Small Cell Lung Cancer: A Multi-Institutional Retrospective Cohort Study”的論文。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行教授、梁文華教授，上海市肺科醫(yī)院蘇春霞教授為該研究共同通訊作者，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院朱波教授為指導(dǎo)作者，在讀博士鄧宏生、周娟博士、陳華林教授、蔡修宇教授為本研究共同第一作者。

研究意義

1. 首個(gè)證實(shí)淋巴結(jié)清掃數(shù)量與免疫治療療效相關(guān)聯(lián)的臨床證據(jù)：既往已有一系列基礎(chǔ)研究證實(shí)，在小鼠腫瘤模型中，切除/消融淋巴結(jié)可導(dǎo)致免疫治療失效，本研究作為首個(gè)臨床數(shù)據(jù)研究首次證實(shí)了淋巴結(jié)與免疫治療療效相關(guān)聯(lián)，與前述基礎(chǔ)研究相互驗(yàn)證。

2. 為意向接受術(shù)后/復(fù)發(fā)后免疫治療的患者提供淋巴結(jié)清掃策略的依據(jù)：在本研究納入隊(duì)列中，淋巴結(jié)清掃數(shù)超過(guò)16枚與更差的復(fù)發(fā)后免疫治療療效相關(guān)，因此對(duì)于計(jì)劃接受免疫治療的患者，應(yīng)該避免過(guò)度清掃。

研究背景

1. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）預(yù)后的重要決定因素。廣泛的淋巴結(jié)清掃可以清除癌癥轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，還能夠幫助準(zhǔn)確分期，并據(jù)此制定輔助治療方案，從而提高長(zhǎng)期生存率。然而，腫瘤引流淋巴結(jié)（TdLNs）作為腫瘤抗原暴露[1]和抗原特異性免疫激活[2, 3]的部位，廣泛的淋巴結(jié)清掃可能與免疫損害相關(guān)。近年來(lái)，F(xiàn)ransen等[4]和Fear等[5]發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型中，手術(shù)切除腫瘤引流淋巴結(jié)將導(dǎo)致免疫治療失效，且同時(shí)降低了原位腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。Dammeijer等[2]證實(shí)，TdLNs中PD-1/PD-L1的相互作用與預(yù)后相關(guān)，而在原發(fā)腫瘤中則不相關(guān)。Spitzer等[6]也報(bào)道了祖細(xì)胞耗竭的CD8+ T細(xì)胞（Tpex）在未受累淋巴結(jié)中大量存在，并且可以介導(dǎo)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICBs）的應(yīng)答。本團(tuán)隊(duì)He等[7]也曾發(fā)文證明未轉(zhuǎn)移的TdLNs對(duì)于腫瘤內(nèi)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）成熟的重要作用。
2. 何建行教授、梁文華教授團(tuán)隊(duì)在2017年曾發(fā)表一項(xiàng)全國(guó)多中心研究，通過(guò)大樣本趨勢(shì)分析描述了淋巴結(jié)清掃數(shù)目和遠(yuǎn)期生存的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在清掃0~16個(gè)淋巴結(jié)時(shí)，淋巴結(jié)數(shù)目越多，生存越好，提示充分清掃淋巴結(jié)可以避免錯(cuò)誤的分期下調(diào)以及減少殘留。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，清掃超過(guò)16個(gè)淋巴結(jié)的患者中，隨著清掃數(shù)目的增加，預(yù)后反而變差（HR值變大），提示非必要的過(guò)度清掃可能會(huì)降低遠(yuǎn)期生存。

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這些基礎(chǔ)及臨床研究均提示廣泛的切除淋巴結(jié)對(duì)于免疫治療可能是無(wú)益甚至有害的，在此研究者提出了一個(gè)假設(shè)，即淋巴結(jié)清掃程度與免疫治療的療效之間存在潛在的相關(guān)性，值得在臨床中進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

研究設(shè)計(jì)

多中心回顧性地收集2018年1月至2020年12月在4家醫(yī)院：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（初始隊(duì)列）、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心（驗(yàn)證隊(duì)列）診斷為NSCLC，接受根治性手術(shù)切除，在術(shù)后隨訪期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)并接受PD-1免疫治療患者的病歷數(shù)據(jù)。收集患者臨床基線資料、手術(shù)相關(guān)信息、復(fù)發(fā)信息、免疫治療方案與臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后信息。通過(guò)多變量Logistic和Cox回歸分析評(píng)估切除引流淋巴結(jié)（DLN）與免疫治療療效的關(guān)系。

研究結(jié)果

1. PD-1抑制劑用于術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC患者是有效的，與既往文獻(xiàn)展示的一線免疫治療晚期NSCLC的PFS相似[8-10]。144例患者的中位復(fù)發(fā)后隨訪時(shí)間為14.3個(gè)月（95%CI: 11.0~17.6），中位PFS為7.9個(gè)月（95%CI: 4.1~11.7）；聯(lián)合治療亞組為11.7個(gè)月（95%CI: 7.9~15.6），單藥治療亞組為4.8個(gè)月（95%CI: 3.1~6.4）。

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2. 清掃DLN計(jì)數(shù)≥16與術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC患者更差的免疫治療相關(guān)。經(jīng)年齡、pT分期、DLN數(shù)目、聯(lián)合方案、周期數(shù)等因素校正后，多變量Logistic和Cox回歸分析顯示在16個(gè)DLN處患者預(yù)后趨勢(shì)截然不同，并證實(shí)DLN≤16與更長(zhǎng)的PFS相關(guān)，危險(xiǎn)比（HR）為0.26（95%CI，0.07~0.90；P=0.03，初始隊(duì)列）和0.46（95%CI，?0.22~0.96；P=0.04，驗(yàn)證隊(duì)列），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移還是原位復(fù)發(fā)中均觀察到同樣趨勢(shì)。

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3. DLN≤16的免疫療效獲益在單藥治療、無(wú)輔助治療、pN1、女性和肺鱗癌亞組中更為顯著。

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4. 保留高CD8+ 中央記憶細(xì)胞（Tcm）比例的淋巴結(jié)與更好的免疫治療療效相關(guān)。為了闡明上述現(xiàn)象的潛在免疫學(xué)機(jī)制，研究者對(duì)本中心26例納入患者的切除淋巴結(jié)進(jìn)行Bulk-RNA測(cè)序。研究者猜測(cè)淋巴結(jié)帶來(lái)的免疫治療獲益與淋巴結(jié)內(nèi)存在長(zhǎng)壽記憶細(xì)胞相關(guān)。因此，研究者使用xCell和Cibersort算法計(jì)算了淋巴結(jié)內(nèi)記憶細(xì)胞富集分?jǐn)?shù)，以下氣泡圖展示了患者清掃淋巴結(jié)數(shù)量、各類記憶細(xì)胞含量及基線、療效等信息。

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將淋巴結(jié)中記憶T細(xì)胞的富集分?jǐn)?shù)按中位數(shù)分為高、低兩組，在所分析的免疫記憶細(xì)胞中，研究者發(fā)現(xiàn)LN內(nèi)CD8+Tcm與更長(zhǎng)的術(shù)后DFS生存相關(guān)[0.235（95% CI: 0.065 ~ 0.845，log-rank p=0.027）]，Kaplan-Meier曲線也顯示淋巴結(jié)內(nèi)CD8+Tcm富集評(píng)分高的患者預(yù)后更好。

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同時(shí)評(píng)估DLN計(jì)數(shù)和LN記憶細(xì)胞對(duì)免疫治療效果的影響，研究者發(fā)現(xiàn)只有在清掃淋巴結(jié)<16、PD-1的應(yīng)答者（獲得PR/CR）中，DLN的CD8+ Tcm比例才明顯更高，而在＞16的患者中，則沒有觀察到類似效應(yīng)。提示過(guò)度清掃具有免疫功能的淋巴結(jié)更大程度影響免疫治療療效。
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未來(lái)展望

從外科的角度來(lái)看，淋巴結(jié)清掃仍是各類型實(shí)體瘤重要的臨床治療規(guī)范[11-13]。此前大量臨床研究表明，對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌，清掃更多的淋巴結(jié)（超過(guò)一定臨界值）與更好的預(yù)后相關(guān)[14-16]。但在免疫治療情況下，淋巴結(jié)作為腫瘤免疫激活的重要部分，有必要重新思考淋巴結(jié)清掃策略對(duì)免疫治療的影響。本研究發(fā)現(xiàn)較高的DLN計(jì)數(shù)與較差的免疫治療效果相關(guān)（最優(yōu)截點(diǎn)DLN≤16）。這些發(fā)現(xiàn)與普遍認(rèn)為的淋巴結(jié)清掃“越多越好”的觀點(diǎn)相反。

隨著術(shù)后輔助免疫治療在ⅠB~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌中的療效得到證實(shí)[17-19]，對(duì)于意向行術(shù)后輔助免疫治療及復(fù)發(fā)后免疫治療的患者，應(yīng)適當(dāng)考慮清掃淋巴結(jié)數(shù)量的影響，采用精準(zhǔn)但不必盲目徹底的淋巴結(jié)清掃策略，以達(dá)到在完整和準(zhǔn)確地切除所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的同時(shí)，適當(dāng)保留淋巴結(jié)的免疫潛能。
雖然系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)于精確的癌癥分期仍至關(guān)重要，但未來(lái)的淋巴結(jié)清掃應(yīng)著重于個(gè)體化和精準(zhǔn)化，可考慮對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性較小或標(biāo)志物分析（如PD-L1表達(dá), TMB等）提示免疫治療療效好的患者進(jìn)行選擇性的淋巴結(jié)清掃[20]。與此同時(shí)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)容易成為復(fù)發(fā)來(lái)源，既往研究亦提示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的免疫功能受損，因此應(yīng)該對(duì)陽(yáng)性淋巴結(jié)進(jìn)行精準(zhǔn)而徹底的清掃，但盡可能保留健康的淋巴結(jié)。
為了在術(shù)前正確評(píng)估淋巴結(jié)的清掃范圍，淋巴結(jié)活檢如EBUS檢查是推薦的，同時(shí)結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、腫瘤分化程度、分子標(biāo)志物[21]、淋巴結(jié)免疫微環(huán)境[22, 23]和記憶細(xì)胞含量[24, 25]、PET/CT淋巴結(jié)SUVmax值等指標(biāo)系統(tǒng)評(píng)估轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移腫瘤侵襲性及保留淋巴結(jié)可能的免疫獲益。這些方法可有效幫助外科醫(yī)生判斷淋巴結(jié)清掃的程度，允許其有的放矢、進(jìn)行選擇性清掃，在給予免疫治療之前保留淋巴結(jié)的免疫潛能。此外，無(wú)創(chuàng)的評(píng)估方法如液體活檢、分子成像等亦將在定性和精準(zhǔn)定位中扮演重要的角色。
延伸閱讀：
1. 早期肺癌手術(shù)淋巴結(jié)采樣/清掃量化標(biāo)準(zhǔn)及個(gè)體化淋巴結(jié)清掃：何建行教授團(tuán)隊(duì)2017年發(fā)表在Journal of Clinical Oncology（JCO）的一篇名為“Impact of examined lymph node count on precise staging and long-term survival of resected non–small-cell lung cancer: A population study of the US SEER database and a Chinese multi-institutional registry”的研究，通過(guò)收集美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)38,806例患者隊(duì)列、中國(guó)8家中心5705例患者隊(duì)列及單中心680例患者的獨(dú)立隊(duì)列，收集其淋巴結(jié)信息及生存相關(guān)信息。通過(guò)截點(diǎn)分析、生存分析發(fā)現(xiàn)更多的淋巴結(jié)清掃數(shù)目與更準(zhǔn)確的分期以及更好的遠(yuǎn)期生存相關(guān)。盡管美國(guó)與中國(guó)在淋巴結(jié)采樣數(shù)目的分布上差異很大，但分期遷移（stage migration）及生存轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)折截點(diǎn)，均定位在16個(gè)附近。因此，對(duì)于早期肺癌，推薦以16個(gè)清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)為截點(diǎn)，用于評(píng)估淋巴結(jié)陰性患者的術(shù)后淋巴結(jié)清掃質(zhì)量或預(yù)后分層。

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2. 肺癌引流淋巴結(jié)影響原位腫瘤三級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)成熟過(guò)程：2023年4月，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心何建行教授、梁文華教授、賀苗博士等在J Immunother Cancer上發(fā)表了研究論文“Intratumoral tertiary lymphoid structure （TLS）maturation is influenced by draining lymph nodes of lung cancer”，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵襲引流淋巴結(jié)可能通過(guò)抑制記憶B細(xì)胞的形成，影響原位腫瘤中B細(xì)胞浸潤(rùn)及TLS成熟，而NK細(xì)胞來(lái)源IFN-γ對(duì)于B淋巴細(xì)胞的作用是其中可能的機(jī)制。這解釋了TLS在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中無(wú)法預(yù)測(cè)預(yù)后，以及新輔助免疫治療中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶療效更差的部分機(jī)制。因此，淋巴結(jié)對(duì)免疫治療的作用不可忽視。

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3. 術(shù)前無(wú)創(chuàng)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的工具：梁文華教授等此前通過(guò)影像組學(xué)提取切除前原發(fā)病灶的94個(gè)特征，基于Lasso回歸篩選及l(fā)ogistic回歸構(gòu)建首個(gè)影像組學(xué)預(yù)測(cè)工具，準(zhǔn)確性為85.6%，敏感性為91.7%，特異性為82.1%[J Thorac Dis2018]，并開發(fā)了獨(dú)特的肺癌血漿甲基化檢測(cè)方法，基于CIRBP、CHGB、FCHO1等52個(gè)與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的血漿差異基因建模，可準(zhǔn)確判斷隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（AUC 89%）[Transl Lung Cancer Res 2020]，有助于選擇免淋巴結(jié)清掃患者。

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來(lái)源：國(guó)家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心