近日，馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校的研究團(tuán)隊取得重要突破，揭示了掌控特定類蛋白質(zhì)如何形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)以維持人體健康的碳水化合物基因密碼。該研究成果發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上，題為“ER chaperones use a protein folding and quality control glyco-code”（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶利用蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)量控制糖基密碼）。

曾經(jīng)，科學(xué)家們認(rèn)為統(tǒng)領(lǐng)生命的是DNA，一切都受到DNA的四種構(gòu)建塊（A、C、G和T）如何組合和重組的支配。然而，在近幾十年來，人們逐漸認(rèn)識到還存在其他密碼。

這項(xiàng)研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中基于碳水化合物的分子伴侶系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，這要?dú)w功于馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授、論文的一位資深作者丹尼爾·赫伯特博士在1990年代擔(dān)任博士后研究員時進(jìn)行的開創(chuàng)性工作。赫伯特表示：“我們現(xiàn)在擁有的工具，包括阿默斯特分校應(yīng)用生命科學(xué)研究所的糖蛋白質(zhì)組學(xué)和質(zhì)譜技術(shù)，使我們能夠回答過去25年來一直未解的問題。這篇新論文的主要作者凱文·蓋正在做一些我在最初開始時只能夢想的事情。”

其中一個長期困擾人們的問題是：分子伴侶如何知道7,000種不同的蛋白質(zhì)是否正確折疊？

我們現(xiàn)在知道，答案涉及到一種名為UGGT的“ER看門人”酶，以及一系列與蛋白質(zhì)氨基酸序列中的特定位點(diǎn)相連的碳水化合物標(biāo)簽，稱為N-糖基。

凱文·蓋專注于兩種特定的哺乳動物蛋白質(zhì)，分別是α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。他們利用CRISPR編輯的細(xì)胞，修改了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶網(wǎng)絡(luò)，以確定N-糖基的存在和位置如何影響蛋白質(zhì)的折疊。他們觀察到，這些疾病變體被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)看門人UGGT識別，并為了更仔細(xì)地觀察，他們開發(fā)了一些創(chuàng)新的糖蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，利用質(zhì)譜技術(shù)了解鑲嵌在蛋白質(zhì)表面的糖分發(fā)生了什么變化。

他們發(fā)現(xiàn)，酶UGGT使用糖分以特定位置“標(biāo)記”錯誤折疊的蛋白質(zhì)。

凱文·蓋說：“這是我們首次能夠看到UGGT在人類細(xì)胞中為質(zhì)量控制制造的蛋白質(zhì)上放置糖的位置。我們現(xiàn)在有了一個平臺，可以擴(kuò)展我們對糖標(biāo)簽如何將蛋白質(zhì)送往進(jìn)一步的質(zhì)量控制步驟的理解，我們的研究表明UGGT是一個有前途的靶向藥物研究方向。”

UGGT的作用發(fā)現(xiàn)可能會引導(dǎo)新的研究，深入了解并幫助治療由錯誤折疊的蛋白質(zhì)引起的數(shù)百種疾病。

參考文獻(xiàn)：ER chaperones use a protein folding and quality control glyco-code

編輯：王洪

排版：李麗