結核病由細菌性病原體結核分枝桿菌（Mtb）感染引起，每年造成千萬人感染，百萬人死亡，是包括我國在內的全球重點防控的慢性傳染病。抗結核新靶標的發(fā)現(xiàn)和功能機制研究是抗結核藥物開發(fā)的關鍵。

在抗結核靶標通路選擇策略上，靶向細胞壁通路的藥物被同時用于治療敏感結核病和耐藥結核病，是國際公認的抗結核最有效的策略，因此細胞壁通路關鍵酶也是國際上競相追逐的研究熱點。

Rv3806c作為一種參與細胞壁前體生產的膜蛋白磷酸核糖基轉移酶(PRTase)，被認為是極具潛力的抗結核新靶標，其功能機制研究有望為解決日益嚴重的耐藥結核提供新思路。

在世界防治結核病日到來之際，中國科學院院士、南開大學教授饒子和團隊/上?？萍即髮W助理教授張璐團隊首次揭示了Rv3806c的冷凍電鏡三維結構。

該成果分別解析了Rv3806c與其受體底物和供體底物結合復合物的精細三維結構，揭示了該蛋白在細菌質膜上催化磷酸核糖轉移的分子機制，為研究Rv3806c作為新靶點的靶向性藥物研發(fā)提供了重要的理論基礎。相關研究成果近日在國際微生物領域權威期刊《自然—微生物學》發(fā)表。

Rv3806c功能和整體結構 南開大學供圖

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Rv3806c的詳細復合物結構與功能 南開大學供圖

該工作還通過結構和功能研究，解釋了臨床在Rv3806c上突變造成乙胺丁醇耐藥的機制，表明位于三聚體界面的磷脂結合位點通過一種可能的變構調節(jié)機制影響三聚體的PRTase，從而介導臨床乙胺丁醇耐藥。

“此項工作是我們三所大學聯(lián)合攻關團隊聚焦抗結核細胞壁合成全新靶點的又一項重要成果，為系統(tǒng)性理解Mtb獨特復雜的細胞壁組裝的分子機制和靶向細胞壁的抗結核新藥發(fā)現(xiàn)提供了結構基礎。”張璐說。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-024-01643-8

來源：《自然—微生物學》