在AI的幫助下，發(fā)現(xiàn)藥物的潛力也變得更加可觀。使用AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)公司，如BenevolentAI、Insilico Medicine和Recursion Pharmaceuticals，已經(jīng)將候選藥物帶入臨床試驗(yàn)階段，盡管這些候選藥物能否獲得批準(zhǔn)還有待觀察。最近的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，截至2023年12月，“24種AI發(fā)現(xiàn)的分子已經(jīng)完成了一期臨床試驗(yàn)，其中22種成功率達(dá)到80-90%。同樣的分析還發(fā)現(xiàn)，截至去年底，AI發(fā)現(xiàn)的10種分子已經(jīng)完成了二期臨床試驗(yàn)，成功率為40%。這些數(shù)據(jù)表明，AI在藥物發(fā)現(xiàn)方面具有巨大的潛力。

△Cresset Biomolecular Discovery的計(jì)算化學(xué)解決方案和服務(wù)可以加速藥物發(fā)現(xiàn)。例如，該公司最近發(fā)布了其Flare藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的最新版本，旨在改進(jìn)配體和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化。Flare可以與Cresset的KNIME分析平臺(tái)集成，以實(shí)現(xiàn)配體比較和研究、對(duì)接和評(píng)分實(shí)驗(yàn)、三維模型構(gòu)建以及新分子設(shè)計(jì)的評(píng)分。

然而，AI是否能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期的效果仍然是一個(gè)未知數(shù)。許多科學(xué)家認(rèn)為，在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，需要謹(jǐn)慎宣傳AI的好處，并找出哪些技術(shù)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)最有效。雖然AI已經(jīng)成為一種不可或缺的存在，并在某些應(yīng)用領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的效果，但仍然需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

不同形式的AI對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的影響程度是不同的。雖然科學(xué)家多年來(lái)一直在使用機(jī)器學(xué)習(xí)等AI的分支進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)需要大量的數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)在臨床前研究中并不存在。

此外，AI模型并非神奇的存在。無(wú)論算法多么智能，它仍然是人造的，可能會(huì)出錯(cuò)。因此，仍然需要進(jìn)行復(fù)雜的測(cè)試和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，以確保藥物和目標(biāo)的結(jié)合符合預(yù)期，安全且具有足夠的親和力，可以轉(zhuǎn)化為新藥。純粹的計(jì)算方法是否能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化合物的成功，仍然是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

曾經(jīng)只在學(xué)術(shù)界和特定科學(xué)會(huì)議上討論的算法現(xiàn)在已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了這些領(lǐng)域。制藥公司正在大舉投資，旨在將AI整合到他們的流程中。無(wú)論是因?yàn)榍擅畹闹匦掳b還是有意的投資，越來(lái)越多的軟件和服務(wù)公司聲稱(chēng)幾乎在藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)方面都有基于AI的解決方案。例如，目標(biāo)識(shí)別的解決方案涵蓋了從機(jī)器學(xué)習(xí)到生成式AI的各種方法。通過(guò)這些解決方案，模型使用各種組學(xué)數(shù)據(jù)以及藥物-靶標(biāo)相互作用信息、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)、文本數(shù)據(jù)等進(jìn)行廣泛的訓(xùn)練，以捕捉基因、蛋白質(zhì)、途徑和藥物之間的關(guān)系。

例如，AstraZeneca（阿斯利康）與BenevolentAI合作，為慢性腎臟病和特發(fā)性肺纖維化尋找新的靶點(diǎn)。還有像Atomwise這樣的公司，他們的基于AI的軟件AtomNet使用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)來(lái)尋找蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的新型小分子。像Insilico Medicine這樣的公司也已經(jīng)將通過(guò)AI發(fā)現(xiàn)的臨床前候選藥物授權(quán)給制藥公司，獲得了巨額回報(bào)，Insilico Medicine的回報(bào)高達(dá)數(shù)億美元。

△Atomwise利用人工智能進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，旨在幫助科學(xué)家預(yù)測(cè)小分子與目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合情況。該技術(shù)還可以減少對(duì)經(jīng)驗(yàn)篩選的依賴(lài)。該公司聲稱(chēng)其技術(shù)可以篩選數(shù)十億個(gè)化合物，并已經(jīng)在同源建模蛋白質(zhì)上取得了成功。

此外，Zhavoronkov的公司還提供一種基于AI的目標(biāo)發(fā)現(xiàn)解決方案PandaOmics，它結(jié)合了多達(dá)60個(gè)學(xué)習(xí)模型，形成一個(gè)“模型團(tuán)隊(duì)”，如Zhavoronkov所說(shuō)。這些模型可以獨(dú)立工作或協(xié)同工作，繪制出蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的詳細(xì)圖像。他說(shuō)：“關(guān)鍵是，不要只信任一種方法。你需要看很多很多方法。”

對(duì)于目標(biāo)發(fā)現(xiàn)，PandaOmics的模型從基因表達(dá)、疾病關(guān)聯(lián)、甲基化、蛋白質(zhì)組學(xué)和微小RNA數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，還包括來(lái)自已發(fā)表文獻(xiàn)和其他資源的文本數(shù)據(jù)，以識(shí)別目標(biāo)。它涵蓋的信息范圍很廣，包括500萬(wàn)個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)樣本、300萬(wàn)個(gè)資助、近400萬(wàn)個(gè)專(zhuān)利、3000萬(wàn)篇出版物以及130萬(wàn)個(gè)化合物和生物制劑。它還包括一個(gè)類(lèi)似于ChatGPT的大型語(yǔ)言模型，促進(jìn)研究人員與平臺(tái)之間的對(duì)話。

對(duì)于特定的疾病或疾病，該系統(tǒng)根據(jù)目標(biāo)的新穎性、對(duì)目標(biāo)潛力的信心程度以及目標(biāo)的商業(yè)可行性等因素對(duì)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)先排序。用戶(hù)還可以評(píng)估與藥物可藥性相關(guān)的信息，包括蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、藥物結(jié)合能力以及對(duì)小分子或抗體的可及性。用戶(hù)還可以探索每個(gè)目標(biāo)的支持?jǐn)?shù)據(jù)類(lèi)型，包括每個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集中包含的樣本數(shù)量、先前研究中使用的平臺(tái)以及與目標(biāo)相關(guān)的任何試驗(yàn)數(shù)據(jù)。甚至可以查看在生成數(shù)據(jù)集中投資了多少資金以及復(fù)制類(lèi)似研究所需的成本。

△Insilico Medicine 開(kāi)發(fā)了 PandaOmics，這是一個(gè)基于云的軟件平臺(tái)，將人工智能和生物信息學(xué)技術(shù)應(yīng)用于多模態(tài)組學(xué)和生物醫(yī)學(xué)文本數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。在最近的一篇論文中，該公司的科學(xué)家介紹了幾個(gè)案例研究，驗(yàn)證了 PandaOmics 的靶點(diǎn)識(shí)別能力（Kamya et al. J. Chem. Inf. Model. 2024；doi：10.1021/acs.jcim.3c01619）。

Insilico Medicine于兩年前推出了PandaOmics。自那時(shí)以來(lái)，該平臺(tái)已經(jīng)被數(shù)千名用戶(hù)嘗試過(guò)。Insilico繼續(xù)尋找擴(kuò)展PandaOmics功能的方法。Zhavoronkov表示，其中一些擴(kuò)展計(jì)劃是通過(guò)與學(xué)術(shù)界的互動(dòng)而產(chǎn)生的。事實(shí)上，PandaOmics在一定程度上受到了Open Targets的啟發(fā)，Open Targets是一個(gè)由學(xué)術(shù)界和制藥合作伙伴組成的聯(lián)盟，開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于AI的開(kāi)放平臺(tái)，用于識(shí)別和優(yōu)先選擇藥物靶點(diǎn)。Zhavoronkov指出：“如果社區(qū)提出了想法，并且我們認(rèn)為其中一種方法很有趣，我們會(huì)在獲得必要許可的情況下將其添加到平臺(tái)上?！?/p>

在藥物發(fā)現(xiàn)的后續(xù)階段，還有一些公司，如Syntekabio，專(zhuān)注于尋找和測(cè)試適用于臨床開(kāi)發(fā)的可行候選藥物。當(dāng)該公司于2009年成立時(shí)，計(jì)劃為新生兒提供罕見(jiàn)突變檢測(cè)服務(wù)。但后來(lái)，它轉(zhuǎn)向了藥物發(fā)現(xiàn)市場(chǎng)，并對(duì)AI的潛力抱有很大的期望。值得注意的是，運(yùn)行基于AI的算法所需的計(jì)算能力并不是微不足道的。Syntekabio通過(guò)建立一個(gè)計(jì)算中心進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)設(shè)施投資，目前擁有約5000臺(tái)服務(wù)器，并計(jì)劃在不久的將來(lái)將其擴(kuò)展到10000臺(tái)服務(wù)器。Syntekabio計(jì)劃到2026年建立至少兩個(gè)類(lèi)似的中心，這意味著它將擁有總共30000臺(tái)服務(wù)器來(lái)支持其計(jì)算需求。

雖然AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊，但科學(xué)家們?nèi)匀恍枰?jǐn)慎對(duì)待，并找出最適合藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)。AI的發(fā)展仍處于起步階段，需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。然而，隨著數(shù)據(jù)集的不斷增大和技術(shù)的不斷進(jìn)步，AI有望在藥物研發(fā)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，加速新藥的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)過(guò)程。

編輯｜王洪

排版：李麗

參考資料：Pun FW、Ozerov IV、Zhavoronkov A。人工智能驅(qū)動(dòng)的治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。Trends Pharmacol. Sci。2023；44(9)：561–572。DOI：10.1016/j.tips.2023.06.010。

Jayatunga MKP、Ayers M、Bruens L 等人。AI 發(fā)現(xiàn)的藥物在臨床試驗(yàn)中有多成功？初步分析和新經(jīng)驗(yàn)。藥物發(fā)現(xiàn)。今日2024；29(6)：104009。DOI：10.1016/j.drudis.2024.104009。