在癌癥治療中，CAR-T細胞常常能夠短暫地?fù)敉税┌Y，但隨后會從血液中消失，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。因此，CAR-T細胞需要更強的持久性和警惕性。為了幫助CAR-T細胞提供真正的癌癥治愈，而不僅僅是暫時的緩解，Dana-Farber研究所的科學(xué)家們開發(fā)了一種被稱為CAR-E的治療平臺。CAR-E中的“E”代表“增強劑”。

通過這個平臺，目標(biāo)抗原與低親和力增強分子融合，從而實現(xiàn)CAR-T細胞的精準(zhǔn)靶向。此外，該平臺還促進了免疫調(diào)節(jié)劑在輸注后的優(yōu)先遞送。

這項新平臺的詳細信息發(fā)表在《Nature Biotechnology》雜志上，題為“開發(fā)CAR-Enhancer（CAR-E）治療平臺以增強CAR-T細胞的活性和持久性”的文章中。例如，文章描述了如何使用CAR-E平臺創(chuàng)建了一種B細胞成熟抗原（BCMA）CAR-E，即BCMA抗原與低親和力的白細胞介素-2（IL-2）融合。由于BCMA CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤時難以實現(xiàn)持久緩解，BCMA CAR-E被認(rèn)為是合適的研究對象。

文章作者寫道：“BCMA CAR-E…選擇性結(jié)合CAR-T細胞，導(dǎo)致它們增殖，有效清除腫瘤細胞，并促進具有多樣表型的記憶CAR-T細胞的發(fā)展?！边@些記憶細胞能夠在再次刺激時重新擴展，有效控制腫瘤再挑戰(zhàn)時的生長。

因此，CAR-E不僅幫助CAR-T細胞在體內(nèi)變得更活躍并持久存在，還使CAR-T細胞對癌細胞形成記憶，以便在癌癥復(fù)發(fā)時重新激活。

研究人員發(fā)現(xiàn)，CAR-E治療不僅導(dǎo)致CAR-T細胞增殖，還使其多樣化?！八粌H生成效應(yīng)T細胞，這是大多數(shù)患者已經(jīng)具備的，還生成了干細胞樣記憶T細胞、中央記憶T細胞、效應(yīng)記憶T細胞——這些都是對癌癥進行有效免疫反應(yīng)所需的完整T細胞類型，”Dana-Farber的資深作者Mohammad Rashidian博士說道。

在實驗室培養(yǎng)的骨髓瘤細胞和動物模型中，CAR-E治療實現(xiàn)了腫瘤細胞的完全清除。還有其他好處。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過再施用CAR-E，治療生成的長期存在的CAR-T細胞可以重新激活。這表明，CAR-T細胞治療后復(fù)發(fā)的患者可以通過追加劑量的CAR-E治療得到有效治療。

“解決[復(fù)發(fā)]問題的大多數(shù)研究都集中在重新設(shè)計CAR-T細胞本身，例如通過引入或刪除基因以使細胞保持更長時間的活性，”Rashidian指出?！半m然這些方法有很大前景，但在臨床上還沒有顯示出太多的有效性。我們決定從一個完全不同的角度來解決這個問題?！?/p>

Rashidian和他的同事們開發(fā)了一種從外部工作的方法——通過向細胞的“門口”遞送一種延長其壽命并促使其形成記憶的分子來實現(xiàn)這一目標(biāo)。這種實現(xiàn)的載體是一個與以往任何醫(yī)學(xué)治療都不同的融合“平臺”。

“IL-2對T細胞有很強的作用——激活它們并使其增殖，但對患者也可能高度毒性，”Rashidian表示?！耙虼?，我們使用了一種非常弱的形式。它本身對正常T細胞沒有影響，但在特異性靶向CAR-T細胞時有刺激作用?！?/p>

“就像弱IL-2一樣，BCMA抗原本身不會影響CAR-T細胞，但在一起時，它們具有超出我們預(yù)期的協(xié)同效應(yīng)，”Dana-Farber的第一作者Taha Rakhshandehroo博士補充道。

“機制研究揭示了CAR和IL-2R內(nèi)結(jié)構(gòu)域在CAR-E作用機制中的參與；抑制任一路徑都會減弱其影響，”研究作者觀察到?！爸档米⒁獾氖牵@種方法可以使用較低劑量的CAR-T細胞進行治療。CAR-E可以無縫集成到FDA批準(zhǔn)的CAR-T細胞或新一代CAR細胞中，提供了一種現(xiàn)成的、多功能的、有前途的治療策略?！?/p>

本質(zhì)上，CAR-E提出了一個可能性，即患者可以用比目前更少數(shù)量的CAR-T細胞進行治療。當(dāng)前允許CAR-T細胞擴增到數(shù)億個的做法是一個耗時、昂貴、資源密集的過程，患者需要等待數(shù)周才能接受細胞輸注。大量細胞的使用部分是造成CAR-T細胞治療最常見副作用——細胞因子釋放綜合征的原因之一，其中過度激烈的免疫反應(yīng)導(dǎo)致發(fā)熱、惡心、心跳加速、神經(jīng)問題或其他問題。有了CAR-E，可能完全跳過擴增過程：CAR-T細胞只需制造并輸注到患者體內(nèi)，然后進行CAR-E治療。

“在動物研究中，我們給小鼠注射了非常少量的CAR-T細胞，發(fā)現(xiàn)它們無法清除癌癥，”Rashidian說?！爱?dāng)我們給它們CAR-E治療時，CAR-T細胞擴增并能夠清除癌癥?！?/p>

CAR-E治療臨床試驗的首要目標(biāo)之一將是確保安全性，并確定最佳劑量和給藥時間表。最初，Rashidian和他的同事們預(yù)計，治療將從患者輸注CAR-T細胞后約一個月開始。治療將包括每周一次的CAR-E治療，持續(xù)三到四周。

“這種治療最令人興奮的部分是它可以輕松整合到接受CAR-T細胞治療的患者護理中，”Rakhshandehroo說?！斑@是解決CAR-T細胞耗竭問題的一個非常優(yōu)雅的解決方案。我們迫不及待地想在臨床試驗中測試它?！?/p>

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4.epdf?sharing_token=Ben15lJg9EOCdmOvBR8iEdRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0MMhb8QpAXYUcuEKUW0pRVvgnkl0la0ZGVkpy2VEmtpg0m-ryquCuCMr7S-2tJ_iT_ceT-RFZ3jV6wS906aQkmYZ3Ap0qKdbk_UaDjwl9Wk4XjmJxuc54upcvU84JQknKjE37plvgASGy7R7g4QQTEj-yqeazGCn8FnWU5XaUxuoPuraLz_8j2wqiFR6o-I9a0%3D&tracking_referrer=www.genengnews.com

編輯：王洪

排版：李麗