在基因治療領域，迄今為止最成功的案例之一是2017年美國FDA批準的Luxturna，這是一種基于腺相關病毒（AAV）的基因療法，用于治療因RPE65基因突變導致的遺傳性視網膜疾病——Leber先天性黑蒙癥（LCA）。如今，新的研究結果顯示了另一種遺傳性眼病——Leber先天性黑蒙癥1型（LCA1）治療的潛力，這種疾病由GUCY2D基因突變引起，通常導致兒童早期失明。

本次研究的目標是評估ATSN-101基因療法在LCA1患者中的安全性及初步療效。ATSN-101是一種基于AAV5載體的基因療法，通過視網膜下注射給藥。研究發(fā)現，部分患者的視力在接受基因治療后改善了100倍，最高劑量組的患者視力提升甚至達到10,000倍。該研究結果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，題為《ATSN-101基因療法在GUCY2D雙等位基因突變導致的Leber先天性黑蒙癥患者中的安全性和有效性：一項I/II期、多中心、開放標簽、單側劑量遞增研究》。

共有15名患者參與了I/II期臨床試驗，其中包括三名兒童。所有參與者的視力都非常差，最好的視力檢測結果也在20/80或更差，即通常視力正常的人可以在80英尺外看清的物體，這些患者必須靠近到20英尺才能看清。

試驗中，ATSN-101基因療法被通過手術注射到視網膜下，研究按劑量不同分為幾個階段進行。第一階段中，每三名成年患者分別接受低、中、高三種劑量治療；在第二階段中，成年人和兒童均接受了最高劑量的治療。

研究結果顯示，大多數患者在治療后的第一個月內便開始出現視力改善，且這些改善效果至少持續(xù)12個月。高劑量組的六名患者中，有三人在不同光線條件下通過了導航測試，達到了最高分數。此外，通過視力表測試和在黑暗環(huán)境中檢測患者對微弱光線的感知能力，也證明了視力的顯著改善。在接受最高劑量治療的九名患者中，有兩名患者的視力改善達到了10,000倍。

正如賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院Scheie眼科研究所的Artur Cideciyan博士所描述的那樣，這種10,000倍的改善相當于從需要強烈室內照明才能看清，轉變?yōu)榭梢栽谠鹿庀驴辞逯車h(huán)境。更有一位患者報告稱，治療后首次能夠僅靠篝火的微光在午夜的戶外環(huán)境中自由行走。

盡管早期預計LCA1患者的視力有較大的改善潛力，Cideciyan博士表示，患者的感光細胞在經歷數十年失明后是否仍能對治療產生反應，之前并不確定。因此，這項多中心臨床試驗的成功非常令人滿意，證明了基因治療在治療遺傳性視網膜退行性疾病中的巨大潛力。

試驗過程中，報告的副作用大多與手術本身相關，最常見的是結膜出血（眼睛表面的小血管破裂），這種情況會自行愈合。此外，有兩名患者出現了眼部炎癥，但通過類固醇治療得以逆轉。

這項研究緊隨賓夕法尼亞大學另一項成功的眼科試驗之后。今年早些時候，該研究團隊通過CRISPR-Cas9基因編輯技術，改善了與CEP290基因突變相關的另一類型LCA患者的視力，這也是首次將基因編輯技術應用于兒童患者。

“我們在近期的臨床試驗和早期研究中取得的成功，為約20%因遺傳性視網膜退行性病變引發(fā)的嬰兒失明帶來了治療的希望，”研究教授Tomas Aleman博士說道，“接下來我們將專注于進一步優(yōu)化治療方案，并在確認安全性的基礎上，嘗試對早期病癥進行干預。我們希望類似的方法也能在其他類型的先天性視網膜疾病中取得同樣的積極成果。”

參考文獻：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01447-8/fulltext

編輯：王洪

排版：李麗