近日，西安交通大學(xué)與杭州醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)合作研究發(fā)現(xiàn)，胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11和葡萄糖剝奪導(dǎo)致的雙硫死亡過程中伴隨顯著的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，并且該過程與葡萄糖缺乏時(shí)導(dǎo)致的線粒體功能受阻沒有顯著關(guān)聯(lián)。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)和生理學(xué)等諸多實(shí)驗(yàn)體系證實(shí)，雙硫死亡過程中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)依賴于SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸攝取，但并不是下游的谷胱甘肽合成代謝。相關(guān)研究成果發(fā)表在Advanced Science上。

細(xì)胞死亡調(diào)控異常在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、組織缺血再灌注損傷中均發(fā)揮重要作用，解析細(xì)胞死亡調(diào)控的機(jī)制對于靶向干預(yù)細(xì)胞死亡過程進(jìn)而治療相關(guān)疾病具有重要意義。雙硫死亡是由美國安德森癌癥研究中心甘波誼教授課題組于2023年首次命名的一種全新的細(xì)胞死亡類型，它發(fā)生在胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中。在限制葡萄糖供給時(shí)，磷酸戊糖途徑中還原型輔酶Ⅱ（NADPH）產(chǎn)生受阻，而SLC7A11攝取的胱氨酸會(huì)加速細(xì)胞內(nèi)NADPH迅速耗竭，導(dǎo)致胞內(nèi)骨架蛋白異常二硫鍵化修飾增加，從而誘發(fā)細(xì)胞雙硫壓力乃至細(xì)胞死亡即雙硫死亡。但是，雙硫死亡調(diào)控的信號途徑和關(guān)鍵分子有待深入闡明，靶向雙硫死亡調(diào)控途徑在疾病治療中的意義亟待明確。

該研究進(jìn)一步利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的激動(dòng)劑和拮抗劑，證明該反應(yīng)在雙硫死亡中發(fā)揮保護(hù)作用，即抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以促進(jìn)無糖或葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑介導(dǎo)的雙硫死亡。腫瘤細(xì)胞因其遺傳背景改變發(fā)生代謝重編程導(dǎo)致“嗜糖”，因此靶向抑制葡萄糖代謝一直是腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。通過聯(lián)合使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，在體內(nèi)腫瘤模型中證實(shí)可以有效促進(jìn)骨架蛋白二硫鍵化并抑制腫瘤的生長，提示干預(yù)雙硫死亡調(diào)控在腫瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值，為腫瘤靶向治療提供新的策略和思路。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202408789

來源：西安交通大學(xué)