清華大學藥學院丁勝團隊破解神經(jīng)炎癥失控密碼,為自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)類疾病治療帶來新可能
如果把大腦比作處于精密運轉中的自動駕駛汽車,小膠質細胞則像是車上關鍵的”智能車載維保系統(tǒng)”。它們平日里負責清理代謝垃圾、修補微小損傷,維持著神經(jīng)網(wǎng)絡的平穩(wěn)運行,保障大腦這輛“自動駕駛汽車”的平穩(wěn)行駛。但當其中的核心原件——MEF2C基因出現(xiàn)故障時,原本的保護機制就會陷入混亂:就如同汽車的控速系統(tǒng)失靈,汽車在加速時失控速度飆升。此時小膠質細胞切換到“狂飆”模式,引發(fā)神經(jīng)炎癥,這正是自閉癥、阿爾茨海默?。ǔ1环Q為老年癡呆)等腦疾病的重要成因。北京時間3月25日,清華大學藥學院丁勝教授團隊在國際頂級學術期刊《Immunity》發(fā)表突破性研究,首次揭示控制小膠質細胞”加速-控速”平衡的關鍵開關,并成功從2400多種化合物中篩選出能精準修復該系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246。在動物實驗中,這種新型CDK2抑制劑如同為速度失控的汽車加裝了”智能限速器”,使患病小鼠的腦部炎癥消退,社交和記憶功能基本恢復正常。這項發(fā)現(xiàn)不僅為學界深入理解細胞周期蛋白調控非分裂細胞功能提供了嶄新的實例,更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。

“車速控制系統(tǒng)”失靈引發(fā)的災難
“想象一下,如果自動駕駛中的汽車控速系統(tǒng)失靈,加速時會發(fā)生什么?”丁勝教授用比喻解釋團隊的發(fā)現(xiàn),”MEF2C基因就是小膠質細胞行使速度控制的核心元件之一,它通過一套精密的蛋白質控制系統(tǒng)維持免疫平衡?!毖芯繄F隊通過基因編輯技術,在實驗室培養(yǎng)的人源小膠質細胞中敲除MEF2C基因。失去這個”車速控制系統(tǒng)核心元件”的細胞隨之陷入混亂:負責抑制過度反應的p21蛋白產(chǎn)量銳減,而本該被約束的CDK2激酶卻異?;钴S,這就好比控速系統(tǒng)的關鍵制動環(huán)節(jié)失效。更糟糕的是,CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白——這個如同汽車”安全鎖”的關鍵分子一旦缺失,就會在小膠質細胞被激活時徹底釋放NF-κB信號通路,繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā),如同自動駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時進行加速,一定會橫沖直撞,造成嚴重破壞。
如果正常小膠質細胞像紀律嚴明的衛(wèi)兵,保障了我們大腦中正常的神經(jīng)活動;而MEF2C缺失的細胞則會轉變成為暴徒,對神經(jīng)系統(tǒng)造成巨大破壞,它們分泌的炎癥物質是正常水平的3倍以上,這復現(xiàn)了自閉癥患者腦部的典型病理特征。
要阻止這場細胞層面的暴動,關鍵在于修復失靈的”車速控制”系統(tǒng)。研究團隊構建了獨特的藥物篩選平臺:用熒光標記細胞狀態(tài)并結合人工智能分析,對2404種化合物進行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選,一個代號BMS265246的小分子脫穎而出?!边@個分子就像一把特制的鑰匙?!倍俳淌诮忉尩?,”它能精準插入CDK2激酶的活性口袋,這個機制的調控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng),從而不會影響其他正常細胞功能?!痹诩毎麑嶒炛?,BMS265246使炎癥因子水平在12小時內(nèi)恢復至正常范圍,且未出現(xiàn)細胞毒性。
研究團隊培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠,這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴重的社交障礙,在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過8周使用BMS265246治療,這群自閉癥小鼠腦部的炎癥因子風暴消退,它們開始主動嗅探同伴,尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。更令人振奮的是,實驗顯示藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學毒性等損傷。

“過去30年,神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶?!倍俳淌谶@樣對比研究的意義,”而我們的發(fā)現(xiàn)是為這把獵槍提供了紅外瞄準鏡——CDK2是精確到分子坐標的治療靶點,藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈?!边@個比喻背后是雙重突破:理論上首次證明細胞周期調控蛋白能指揮非分裂細胞的炎癥反應,臨床上則開辟了”一藥多治”的可能性。丁勝教授表示:“這一研究不僅深化了我們對小膠質細胞免疫調控機制的理解,也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關疾病的精準治療策略提供了科學依據(jù)?!?
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