北京大學生命科學學院：陶偉/李程與合作者揭示增強子調(diào)控細胞衰老相關(guān)分泌表型SASP的新機制
近日，北京大學生命科學學院陶偉教授研究組、李程研究員研究組及合作者在Nucleic Acids Research在線發(fā)表了題為“Senescence-activated enhancer landscape orchestrates the senescence-associated secretory phenotype in murine fibroblasts”的研究論文。該研究探討了染色質(zhì)在細胞衰老過程中的空間變化規(guī)律，并闡釋了拓撲結(jié)構(gòu)域（TAD）結(jié)構(gòu)內(nèi)部由衰老活躍增強子介導的、通過招募轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα促進下游SASP基因表達的新型作用機制。-
分泌蛋白質(zhì)組是細胞衰老的標志之一，它是不同種類細胞因子的表達和分泌明顯增加的表型，也是衰老細胞產(chǎn)生的最重要的環(huán)境效應，被稱為衰老相關(guān)的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。SASP通常包括細胞因子、趨化因子、生長因子和基質(zhì)基礎(chǔ)蛋白酶等。這些因子通過與免疫系統(tǒng)協(xié)作，改善細胞微環(huán)境的同時，影響鄰近細胞的增殖與分化，對器官衰老和腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生雙向性的調(diào)控，因此有必要對衰老過程中SASP的調(diào)控機制等問題進行深入的探究。
這項工作利用Hi-C技術(shù)探究了細胞衰老的早、中和晚期三個時期的DNA相互作用圖譜，發(fā)現(xiàn)細胞衰老中三維染色質(zhì)的TADs區(qū)域和TADs邊界是傾向于保守的，但染色體內(nèi)部和染色體之間DNA互作距離的調(diào)控發(fā)生了明顯的變化，即衰老后期的細胞存在更多的遠端距離調(diào)控與更少的近端距離的調(diào)控方式。且A/B隔間在衰老發(fā)生時存在著頻繁的相互轉(zhuǎn)換，在此隔間轉(zhuǎn)換過程中顯著影響了增強子的活性。
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細胞衰老過程中活躍增強子調(diào)控SASP表達的機制模式圖
研究人員利用H3K4me1和H3K27ac這兩種特異性標識增強子的組蛋白修飾，描繪了衰老三個不同時期的增強子分布動態(tài)圖，并重點對H3K27ac標識的活躍增強子進行了分類，發(fā)現(xiàn)了2154個隨著衰老進程推進、H3K27ac信號強度逐漸激活的一類增強子——衰老激活相關(guān)增強子（Senescence-activated enhancers，SAEs）。在對這類SAE進行分析時，研究人員發(fā)現(xiàn)，SAEs總是傾向于分布在不活躍染色質(zhì)隔間B向活躍染色質(zhì)隔間A的轉(zhuǎn)換過程中，且SAEs附近的基因主要與細胞黏著、胞外信號響應、調(diào)控白介素生成、細胞衰老等SASP的形成信號密不可分。模體（motif）分析顯示，C/EBP家族特異性富集在SAEs上，隨著衰老進程的加快，C/EBPα的結(jié)合SAEs區(qū)域的強度會明顯升高。他們通過遺傳學手段對C/EBPα的表達進行干預時，發(fā)現(xiàn)C/EBPα會顯著影響SAEs的豐度及其附近SASP基因的表達與下游因子的分泌。此外，SAEs傾向于成簇狙擊在TAD內(nèi)部，TAD空間上限制了SAEs調(diào)控內(nèi)部的基因。該研究拓展了染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)中SASP基因表達調(diào)控的新規(guī)律，也將有助于闡明SASP發(fā)揮清除衰老細胞功能干預衰老進程的問題，為下一步以藥物手段干預SASP信號途徑、治療腫瘤和衰老相關(guān)疾病提供了新的研究方向。
北京大學生命科學學院博士生管儀婷和北京大學生命科學學院2016級PTN項目博士生張超為文章的并列第一作者。陶偉、李程和首都醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院張晨教授為文章的共同通訊作者。北京大學博士生呂國良、黃曉科、張學斌、莊騰寒、博士后賈璐萌以及生命學院張麗君副教授參與了研究工作。該研究得到國家自然科學基金和科技部重點研發(fā)計劃的資助。
來源：北京大學生命科學學院
