德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心攜手華大研究院，建立全新的全能干細(xì)胞
12月2日，由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(UT Southwestern Medical Center)及深圳華大生命科學(xué)研究院組成的科學(xué)家團(tuán)隊在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志（IF：20.86）上聯(lián)合發(fā)表題為“Derivation of Intermediate Pluripotent Stem Cells Amenable to Primordial Germ Cell Specification”的研究文章，首次在多個物種中建立了具有“Formative”特征的穩(wěn)定干細(xì)胞系。
Cell Stem Cell?官網(wǎng)截圖
在近二十年的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞（Pluripotent Stem Cells, PSCs）可被劃分為Na?ve和Primed兩種狀態(tài)，分別代表了體內(nèi)胚胎著床前、后的兩種狀態(tài)。2017年，Austin Smith教授首次提出，介于Na?ve和Primed之間可能存在著一種新的狀態(tài)，處于該狀態(tài)的細(xì)胞應(yīng)和處于早期著床時期的胚胎類似，具備以下特性：既可嵌合到胚胎ICM，并可在體外進(jìn)行原始生殖細(xì)胞（Primordial Germ Cell，PGC）誘導(dǎo)[1]。而該狀態(tài)被命名為Formative態(tài)。但是自從該中間狀態(tài)被提出以來，科學(xué)界還沒有一種穩(wěn)定的細(xì)胞系具備Formative的主要特性。
在本次發(fā)表的文章中，通過同時激活 FGF/Erk， TGF-β/Smad， WNT/β-Catenin三條信號通路，科學(xué)家團(tuán)隊首次建立了具有“Formative”特征的穩(wěn)定細(xì)胞系，通過實驗和多組學(xué)數(shù)據(jù)證實該細(xì)胞系的確是一種介于Na?ve和Primed之間的細(xì)胞狀態(tài)，分別同時具備Na?ve 和Primed的一些特征，可直接由na?ve轉(zhuǎn)化而來，并且可以直接過渡到Primed狀態(tài)而去。值得注意的是該細(xì)胞系可以高效地嵌合，且能夠直接響應(yīng)BMP4信號的作用，轉(zhuǎn)化為原始生殖細(xì)胞。根據(jù)其特性，科學(xué)家們將這種細(xì)胞命名為XPSCs 【chimera (Χ?μαιρα in Greek) and PGC dual-competent pluripotent Stem Cells】。
XPSCs細(xì)胞的特征和其依賴的信號通路
此外，進(jìn)一步研究顯示，使用完全相同的誘導(dǎo)培養(yǎng)條件可同時得到其他物種的XPSCs細(xì)胞系，該團(tuán)隊已從成體細(xì)胞中通過重編程技術(shù)得到了人及馬的Formative-like誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞系（iPSCs），并且從馬及小鼠的胚胎中，分離出了馬和小鼠的Formative-like胚胎干細(xì)胞系（ESCs）。其中，馬的細(xì)胞系為世界首次分離誘導(dǎo)的馬胚胎干細(xì)胞及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并且產(chǎn)生了世界首例馬鼠異種嵌合早期胚胎，證明馬的XPSCs細(xì)胞系具有高效的種間嵌合效率。
馬干細(xì)胞（綠色熒光）在發(fā)育第9.5天形成的嵌合胚胎（右）和野生型胚胎（左）
該文章由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)系助理教授吳軍博士團(tuán)隊與深圳華大生命科學(xué)研究院顧穎博士團(tuán)隊共同完成，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的于樂謙博士、魏育蕾博士，以及深圳華大生命科學(xué)研究院的孫海汐博士為該文章的共同第一作者。
顧穎博士表示：“秉承“Omics for All”的理念，多組學(xué)大數(shù)據(jù)為傳統(tǒng)實驗科學(xué)提供了新的論證方法和研究思路，本研究結(jié)合實驗數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)分析，通過多組學(xué)大數(shù)據(jù)比較，不僅論證了XPSCs的Formative特征，也為后續(xù)解析Formative特征基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制提供了重要的研究價值。”
于樂謙博士稱：“使用完全相同的培養(yǎng)條件能夠獲得三種不同物種的干細(xì)胞是令人興奮的，這代表著這種中間狀態(tài)也許在物種之間更加的保守，意味著也許在不遠(yuǎn)的將來，我們能夠獲得干細(xì)胞來自于各種不同的物種，這將使我們能夠從細(xì)胞及分子水平更好的了解物種間進(jìn)化的差異?！?/em>
該文章的通訊作者為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)系助理教授吳軍博士。吳軍博士表示：“XPSCs為研究哺乳動物多能性以及研究調(diào)控原始生殖細(xì)胞分化的分子機(jī)制開辟了新途徑，而且我們的方法可能廣泛適用于從其他哺乳動物物種中獲得更多類似的干細(xì)胞。”
本研究依托深圳國家基因庫完成全部生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析，原始測序數(shù)據(jù)存儲于國家基因庫序列歸檔系統(tǒng)CNSA。
參考文獻(xiàn)
[1] Austin Smith. Formative pluripotency: the executive phase in a developmental continuum. Development, 2017 Feb 1;144(3):365-373.
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