華大研究院攜手得克薩斯大學西南醫(yī)學中心，單細胞水平解析豬與靈長類動物胚胎發(fā)育差異

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2021年2月2日，由深圳華大生命科學研究院與得克薩斯大學西南醫(yī)學研究中心(UT Southwestern Medical Center)組成的科學家團隊在《細胞發(fā)現(xiàn)》(Cell Discovery)雜志上聯(lián)合發(fā)表題為“Cross-species single-cell transcriptomic analysis reveals pre-gastrulation developmental differences among pigs, monkeys, and humans”的研究文章，首次在單細胞水平解析了豬與靈長類胚胎早期發(fā)育的差異。（點擊文末“閱讀原文”查看文章）

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Cell Discovery 網(wǎng)站截圖

不同物種干細胞及早期胚胎發(fā)育的異同一直以來都是發(fā)育進化研究的熱點。在前期異種發(fā)育研究中，該科學家團隊通過同時激活相同的信號通路(FGF/Erk，TGF-β/Smad，WNT/β-Catenin)，在包括人、馬、小鼠等多個物種中建立了具有“Formative”特征的穩(wěn)定細胞系，并且從實驗和多組學數(shù)據(jù)分析角度證實這些細胞系的確是一種介于Na?ve和Primed之間的細胞狀態(tài)，說明這些信號通路在不同物種的干細胞發(fā)育調(diào)節(jié)中具有保守性（文章詳見《德克薩斯大學西南醫(yī)學中心攜手華大研究院，建立全新的全能干細胞》）。

此外，該團隊也首次發(fā)現(xiàn)不同物種間干細胞在特定階段普遍存在細胞競爭現(xiàn)象。始發(fā)態(tài)(Primed)小鼠上胚層干細胞(mEpiSCs)可以誘導與之共培養(yǎng)的始發(fā)態(tài)(Primed)人胚胎干細胞(H9 ESCs)程序性死亡。并且這種現(xiàn)象同樣存在其他異種始發(fā)態(tài)(Primed)干細胞共培養(yǎng)體系中(大鼠、獼猴、人和牛),這一發(fā)現(xiàn)為深入理解異種嵌合發(fā)育的壁壘機制提供了思路（文章詳見《Nature | 得克薩斯大學西南醫(yī)學中心聯(lián)合華大等機構(gòu)，發(fā)現(xiàn)細胞競爭是阻礙跨物種嵌合體形成的壁壘之一》）。

在本次發(fā)表的文章中，科學家團隊進一步通過單細胞測序手段首次在單細胞水平上比較分析豬、人、猴早期胚胎發(fā)育的異同。該團隊首先建立了結(jié)合酶消化以及機械力作用的技術方法，高效地獲得豬卵裂期及囊胚期胚胎單細胞?；诖朔椒?，首次獲得了豬原腸胚形成期前期(pre-gastrulation)四個不同階段的胚胎不同譜系的單細胞數(shù)據(jù)，其中包括早期囊胚(E5-6)，晚期囊胚(E7-8)，球形胚胎(E10-11)和絲狀胚胎(E12-13)等胚胎內(nèi)細胞團(ICM)，外胚層(EPI)，胚胎滋養(yǎng)層(TE)，內(nèi)胚層(HYPO)的單細胞數(shù)據(jù)。

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豬四個階段胚胎及其譜系發(fā)育軌跡

該團隊進而通過單細胞數(shù)據(jù)分析，確定了豬、人和猴子之間胚胎外胚層多能性對應時期范圍(Developmental coordinate of pluripotency spectrum)，并揭示了不同物種在多能性發(fā)生進程(Pluripotency progression)、代謝轉(zhuǎn)變、多能性的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞表面蛋白以及滋養(yǎng)外胚層發(fā)育等方面存在物種特異性差異。這些差異可能是阻止供體細胞與宿主胚胎細胞之間的正確識別和通訊，從而導致異種嵌合率低下的潛在原因。這些結(jié)果為哺乳動物發(fā)展過程中進化保守和差異過程提供了新的見解。

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