西南大學(xué)羅凌飛研究組發(fā)現(xiàn)，腦梗發(fā)生后，部分內(nèi)生腦膜淋巴管迅速轉(zhuǎn)分化形成受損腦區(qū)最早的新生血管并恢復(fù)應(yīng)急血供，這種轉(zhuǎn)分化對(duì)于重度腦梗后維持個(gè)體生命非常重要。

2021年9月24日，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell（《發(fā)育細(xì)胞》）在線(xiàn)發(fā)表了這一研究成果。

急性腦梗發(fā)生后，促進(jìn)缺血半影區(qū)乃至梗死區(qū)迅速產(chǎn)生應(yīng)急血供對(duì)于減輕急性癥狀、降低損傷和致死率并改善預(yù)后至關(guān)重要，也是隨后損傷腦區(qū)實(shí)現(xiàn)再血管化的基礎(chǔ)。羅凌飛組2019年在《發(fā)育細(xì)胞》上報(bào)道了腦梗和腦血管網(wǎng)損傷的斑馬魚(yú)模型，發(fā)現(xiàn)腦梗后腦膜淋巴管能夠快速響應(yīng)損傷進(jìn)入受損腦區(qū)形成內(nèi)生淋巴管，這一現(xiàn)象后來(lái)在哺乳動(dòng)物腦梗模型中也被證實(shí)。內(nèi)生淋巴管發(fā)揮排除腦水腫并作為生長(zhǎng)軌道引導(dǎo)新生腦血管生長(zhǎng)的重要功能。然而，新生血管通過(guò)淋巴管引導(dǎo)的方式完成再生是一個(gè)耗時(shí)較長(zhǎng)的過(guò)程，無(wú)法滿(mǎn)足受損腦區(qū)急需基本血供的要求。應(yīng)急新生血管在受損腦區(qū)中如何快速形成尚未得到回答。

在羅凌飛教授的指導(dǎo)下，陳靜影博士和博士研究生李秀華等首先利用Cre/loxP介導(dǎo)的譜系示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)部分內(nèi)生腦膜淋巴管會(huì)轉(zhuǎn)分化形成血管；隨后，利用高分辨率活體實(shí)時(shí)成像等技術(shù)清晰地展示了內(nèi)生淋巴管快速轉(zhuǎn)分化轉(zhuǎn)變?yōu)樽钤绲墓δ苎?，并與受損腦區(qū)殘留腦血管連接融合恢復(fù)應(yīng)急血流。機(jī)制研究顯示Notch信號(hào)在內(nèi)生淋巴管中的激活是轉(zhuǎn)分化發(fā)生所必需的，抑制Notch信號(hào)使得內(nèi)生淋巴管無(wú)法轉(zhuǎn)分化為應(yīng)急新生血管，從而無(wú)法恢復(fù)應(yīng)急血供而導(dǎo)致重度腦梗后的個(gè)體致死。單次跨膜受體EphB4a被配體EphrinB2a激活后可抑制Notch信號(hào)，從而使得部分內(nèi)生淋巴管維持淋巴管狀態(tài)，繼續(xù)發(fā)揮排除腦水腫功能并引導(dǎo)晚期新生血管生長(zhǎng)。淋巴管轉(zhuǎn)分化與未轉(zhuǎn)分化的平衡完美體現(xiàn)了內(nèi)生腦膜淋巴管在重度腦梗后，同時(shí)保障排除腦水腫和應(yīng)急血管快速新生兩項(xiàng)重要功能間的平衡。

圖1：腦血管再生過(guò)程及其調(diào)控因子

總結(jié)起來(lái)，羅凌飛組所展示的腦血管再生的細(xì)胞進(jìn)程（包括早期應(yīng)急再生和晚期全面再生）概括如下（圖1A）：腦梗或局部腦血管網(wǎng)損傷后，腦膜淋巴管快速響應(yīng)損傷而生長(zhǎng)進(jìn)入受損腦實(shí)質(zhì)區(qū)域，這些內(nèi)生腦膜淋巴管一方面排出組織液以減緩腦損傷導(dǎo)致的腦水腫；另一方面，大部分內(nèi)生淋巴管作為生長(zhǎng)軌道開(kāi)始引導(dǎo)新生腦血管沿著其表面生長(zhǎng)（我們稱(chēng)為之“軌道淋巴管”）。但與此同時(shí)，少部分沒(méi)有新生血管沿其生長(zhǎng)的內(nèi)生淋巴管（我們稱(chēng)之為“獨(dú)立淋巴管”）會(huì)迅速轉(zhuǎn)分化為應(yīng)急的早期新生血管以恢復(fù)受損腦區(qū)的應(yīng)急血供。排除腦水腫和恢復(fù)應(yīng)急血供是重度腦梗后提高個(gè)體存活率的兩大要素。個(gè)體存活下來(lái)后，軌道淋巴管會(huì)繼續(xù)發(fā)揮排除腦水腫的作用，同時(shí)晚期新生腦血管會(huì)繼續(xù)沿軌道淋巴管生長(zhǎng)直至再生完成并完全恢復(fù)血流。此時(shí)，軌道淋巴管完成使命，從受損腦區(qū)凋亡消失，腦實(shí)質(zhì)恢復(fù)到無(wú)淋巴管的生理狀態(tài)。

這項(xiàng)研究揭示重度腦梗后最早恢復(fù)血供的、對(duì)于維持生命至關(guān)重要的應(yīng)急新生血管是由內(nèi)生腦膜淋巴管轉(zhuǎn)分化形成。未來(lái)有望通過(guò)EphrinB2/EphB4/Notch信號(hào)通路（圖1B）作為藥物靶點(diǎn)促進(jìn)腦膜淋巴管轉(zhuǎn)分化以促進(jìn)腦血管快速再生，為治療腦梗提供新的途徑和思路。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.005

來(lái)源：《發(fā)育細(xì)胞》、科學(xué)網(wǎng)