室管膜瘤是發(fā)生在兒童和成人中樞神經系統(tǒng)（CNS）的神經上皮惡性腫瘤，常見發(fā)生于幕上、顱后窩和脊髓位置。與腦部室管膜瘤多發(fā)生于兒童不同，脊髓室管膜瘤多見于成人。手術切除是目前脊髓室管膜瘤的主要治療方法，但不是所有病人均具備全切除手術條件。對于不接受輔助放化治療的次切除患者，腫瘤復發(fā)率高達50%-70%。因此，發(fā)現新型治療靶點和治療策略對于臨床室管膜瘤的治療有重要意義。

　　近日，北京師范大學教授吳倩課題組聯(lián)合中國科學院生物物理研究所研究員王曉群課題組和北京天壇醫(yī)院主任賈文清團隊，在Nature Communications上發(fā)表了題為Interrogation of the microenvironmental landscape in spinal ependymomas reveals dual functions of tumor-associated macrophages的研究論文。該工作在單細胞水平對脊髓室管膜瘤中的惡性細胞、免疫和基質細胞開展了系統(tǒng)性研究，揭示了腫瘤微環(huán)境的細胞類群和基因表達譜，深入解析了腫瘤相關巨噬細胞亞群的分子特征、譜系轉化特點及這些免疫細胞與其他細胞間的互作關系。

　　過去十余年中，單細胞水平的基因組學，轉錄組學和表觀遺傳組學技術被廣泛應用到腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境異質性研究中，但是對于成人脊髓室管膜瘤，尤其是室管膜瘤的細胞組成和微環(huán)境特點的研究十分有限。該文章對三種惡性程度不同的脊髓室管膜瘤subependymoma (SE)，ependymoma (EPN) 和anaplastic ependymoma (AEP)進行了多組學的測序分析，包括單細胞RNA-seq、單細胞ATAC-seq和H3K4me3/H3K27ac ChIP-seq，得到脊髓室管膜瘤惡性細胞和腫瘤微環(huán)境的細胞圖譜和表觀遺傳信息。

　　研究重點關注腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）不同亞群的基因表達特征和功能，發(fā)現在5個TAM亞群中，CCL2⁺與免疫反應相關，而CD44⁺亞群則與腫瘤血管生成相關，分別發(fā)揮”抗腫瘤”和”促腫瘤”作用；通過聯(lián)合scRNA-seqhe scATAC-seq分析，研究揭示TEAD1 和EGR3 可能是調控上述兩種TAM雙重功能的關鍵轉錄因子；此外，科研人員通過TAM的譜系研究發(fā)現CD44⁺ 亞群可能存在兩個起源，分別是組織駐留的CX3CR1⁺ TAM亞群和組織侵入的CD14⁺ 單核細胞，而CCL2⁺ 亞群則僅來源于CX3CR1⁺ TAM亞群。

　　盡管巨噬細胞是腫瘤中研究較多的細胞類型，但該研究在探討巨噬細胞本身屬性的基礎上，對于不同TAM亞群在脊髓室管膜瘤微環(huán)境中的互作關系展開了深入研究。研究發(fā)現CD44⁺ TAM亞群在腫瘤微環(huán)境中與內皮細胞、成纖維細胞和周皮細胞有更強的細胞間交流，揭示了CD44⁺ TAM亞群可能借助內皮細胞作為中間媒介，積極參與腫瘤血管生成，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。CCL2⁺ TAM亞群則更傾向于與T細胞等免疫細胞互相作用，參與腫瘤免疫反應，抵抗腫瘤發(fā)展。此外，研究對不同類型脊髓室管膜瘤中的惡性腫瘤細胞進行了亞群鑒定，在各個腫瘤類型中分別鑒定出5-10種惡性細胞亞群，并通過比較三種類型腫瘤的惡性細胞基因表達譜，發(fā)現在惡性程度更高的AEP和EPN類型中內皮-間充質轉化（EMT）通路可能更為活躍。進一步多組學數據聯(lián)合分析表明，CDH6基因可能在EMT中起到重要作用。研究還對惡性細胞亞群的特征基因進行了藥物靶點預測，為腫瘤靶向治療提供了參考數據。

　　研究工作得到國家重點基礎研究發(fā)展計劃、國家自然科學基金等基金的資助和支持。

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圖1.脊髓室管膜瘤腫瘤相關巨噬細胞分類和研究

圖2.脊髓室管膜瘤腫瘤微環(huán)境多種細胞的互作模式