肝內(nèi)膽管癌是第二高發(fā)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，早期診斷難，手術切除率低，惡性程度高，易累及周邊臟器和遠處轉移，并對放化療不敏感，預后極差，術后5年生存率僅20%-30%，同時缺乏有效的靶向和免疫治療。因此，急需深入闡明肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病機制，繪制更精確的基因及分子圖譜，為鑒定新的診治靶點并實現(xiàn)個體化治療提供理論依據(jù)。

2021年12月30日，國際頂級生物醫(yī)學期刊《Cancer Cell》在線發(fā)表復旦大學（附屬中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團隊的最新成果“肝內(nèi)膽管癌的蛋白基因組特征圖譜及臨床亞型”的研究論文，該研究全面解析了肝內(nèi)膽管癌的分子特征全景，為肝內(nèi)膽管癌的臨床診治提供了新思路和新策略.

樊嘉院士等團隊合作，利用262例在中山醫(yī)院肝外科手術切除的肝內(nèi)膽管癌患者來源的樣本，綜合基因組、轉錄組、蛋白質組、磷酸化蛋白質組和微生物組等多組學多維度數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)性繪制了肝內(nèi)膽管癌的多維分子圖譜，為肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生發(fā)展機制、精準分子分型、預后判斷和個性化治療策略提供了新思路。

該研究中，樊嘉院士團隊建立了以蛋白質組為核心肝內(nèi)膽管癌患者的分子分型：炎癥型(S1)、間質型(S2）、代謝型(S3）和分化型(S4)。

這四個亞型在基因組、免疫微環(huán)境、治療策略、臨床預后等方面具有獨特的特征，有望指導臨床的個體化診治；并明確了肝內(nèi)膽管癌五個主要驅動基因（TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1）的針對性的潛在治療靶點，深度揭示了這些突變與細胞周期、藥物代謝、炎癥-感染等生物學過程的關聯(lián)性。

此外，研究揭示了黃曲霉毒素及中草藥馬兜鈴酸所造成的基因突變指紋在肝內(nèi)膽管癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，為病因預防提供了線索，特別是發(fā)現(xiàn)了10%的肝內(nèi)膽管癌存在以FGFR2基因的融合和突變，F(xiàn)GFR2融合蛋白不僅驅動了肝內(nèi)膽管癌發(fā)生發(fā)展、產(chǎn)生了新的靶向治療靶點，而且部分融合蛋白衍生的抗原肽具有較強免疫原性，能夠引起特異性T細胞群的激活和擴增，也是潛在免疫治療靶點。

本研究是樊嘉院士團隊繼2019年肝細胞癌分子分型登頂國際頂刊《細胞》以及2019年與賀福初院士團隊合作的早期肝細胞蛋白組登頂《自然》之后的又一力作。通過整合多組學數(shù)據(jù)，較為完整地揭示了肝內(nèi)膽管癌的分子特征及發(fā)生發(fā)展機制，是臨床科學與蛋白組等基礎科學的強強聯(lián)合，在重大疾病的診斷標志物以及治療性靶標上取得突破性進展。這些成果將進一步擴大我國在精準醫(yī)學領域的優(yōu)勢，推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新性發(fā)展，為探索腫瘤異質性和實現(xiàn)個體化治療做出重要貢獻。

復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心高大明研究員、中山醫(yī)院高強教授為該文共同通訊作者。中山醫(yī)院董良慶醫(yī)師、中國科學院博士生魯大運和陳然等為該文共同第一作者。