3月31日，《自然—通訊》發(fā)表武漢大學醫(yī)學研究院、中南醫(yī)院醫(yī)學研究院、免疫與代謝前沿科學中心教授張金方課題組在腫瘤免疫治療領域的最新成果，論文題為《抑制去泛素化酶USP8重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強免疫治療效果》。該研究揭示抑制去泛素化酶USP8重塑腫瘤免疫微環(huán)境（TME），使“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，從而提高腫瘤免疫治療效果的分子機制。

臨床研究表明，總體上僅有30%左右的腫瘤患者對PD-1/PD-L1免疫檢查點阻滯性抗體藥物治療有效。因此，如何提高PD-1/PD-L1抗體對腫瘤患者的治療效果是臨床上亟須解決的問題之一。

根據(jù)腫瘤患者對免疫治療的響應情況，大體上可以把腫瘤分為：冷腫瘤、熱腫瘤以及處于兩者之間的腫瘤類型。冷腫瘤的免疫微環(huán)境通常具有PD-L1低表達或者不表達，干擾素（IFN）通路失活以及抗原遞呈缺陷等特征，這類患者基本上對腫瘤免疫治療不響應。而熱腫瘤的免疫微環(huán)境則具有與冷腫瘤相反的特征，這類患者通常對腫瘤免疫治療有較好響應率和治療效果。因此，尋找使冷腫瘤轉變成熱腫瘤的方法，從而提高患者對腫瘤免疫療法的響應率和治療效果，是目前腫瘤治療領域研究的熱點問題之一。

課題組和合作者研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制去泛素化酶USP8的功能可以重塑免疫微環(huán)境，使冷腫瘤轉變成熱腫瘤，從而顯著提高免疫檢查點PD-1/PD-L1抗體對腫瘤的治療效果。一方面，抑制USP8能夠增強TRAF6介導的PD-L1 K63位連接的泛素化修飾并拮抗PD-L1 K48位連接的泛素化修飾，從而上調PD-L1的蛋白水平；另一方面，抑制USP8還可以通過激活NF-κB信號通路，顯著上調腫瘤細胞表面主要組織相容性復合體-1(MHC-1)的水平以及腫瘤浸潤CD8+T淋巴細胞的活性，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境。因此，該研究將為臨床上開發(fā)新的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案提供分子基礎和理論支持。

武漢大學醫(yī)學研究院博士生熊文君和美國南卡羅萊納醫(yī)科大學博士高學良為第一作者，張金方和美國南卡羅萊納醫(yī)科大學教授王海珍為通訊作者，武漢大學為第一署名和通訊單位。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29401-6

來源：《自然—通訊》