近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物樣本信息資源中心王亞文、李曉嬌團(tuán)隊(duì)在Journal of Controlled Release上發(fā)表研究論文。研究者開(kāi)發(fā)了一種基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的納米遞藥系統(tǒng)，通過(guò)共遞送棕櫚酰化抑制劑2-溴棕櫚酸(2-BP)和化療藥物順鉑(DDP)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)PD-L1抗體耐藥性黑色素瘤的有效治療。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在腫瘤治療領(lǐng)域取得了革命性進(jìn)展，然而腫瘤微環(huán)境(TME)中PD-L1（一種關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)分子）的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制導(dǎo)致相當(dāng)比例患者對(duì)PD-L1抗體治療產(chǎn)生耐藥。研究表明，這種耐藥性與腫瘤細(xì)胞表面持續(xù)的PD-L1補(bǔ)充和PD-L1+的外泌體釋放密切相關(guān)。

本次研究首次系統(tǒng)闡明了2-BP通過(guò)抑制PD-L1棕櫚酰化，同時(shí)阻斷其細(xì)胞膜定位和外泌體分泌的雙重作用機(jī)制。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院供圖

本次研究首次系統(tǒng)闡明了2-BP通過(guò)抑制PD-L1棕櫚?；?，同時(shí)阻斷其細(xì)胞膜定位和外泌體分泌的雙重作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，2-BP可同時(shí)清除細(xì)胞表面及外泌體PD-L1，阻斷腫瘤微環(huán)境與腫瘤引流淋巴結(jié)中的免疫抑制，而順鉑通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，與2-BP形成協(xié)同效應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)在PD-L1抗體耐藥性黑色素瘤模型中驗(yàn)證了該策略的高效性，結(jié)果顯示聯(lián)合療法不僅能顯著抑制原發(fā)瘤生長(zhǎng)、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能誘導(dǎo)長(zhǎng)效T細(xì)胞記憶，防止腫瘤再次攻擊。該研究為PD-L1抗體低響應(yīng)性腫瘤（如晚期黑色素瘤）提供了新治療范式，其機(jī)制創(chuàng)新性在于首次通過(guò)靶向棕櫚?；瘜?shí)現(xiàn)PD-L1在細(xì)胞膜和外泌體上的雙重耗竭，同時(shí)為化療與免疫治療的協(xié)同應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

未來(lái)，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化納米載體配方，并探索其他PD-L1翻譯后修飾的干預(yù)潛力，以擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113961

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)