“殺手”細胞（綠色）攻擊腫瘤中的淋巴管（紅色）并誘導(dǎo)其死亡（白色的細胞死亡標記）。

圖片來源：UNIGE – ROBERT PICK / STEPHANIE HUGUES

轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致人類罹患癌癥死亡的主要原因。雖然癌細胞可以通過血管轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)實體癌，如乳腺癌和黑色素瘤，都是通過淋巴管轉(zhuǎn)移。到目前為止，阻斷腫瘤淋巴管生成的療法令人失望。

近日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)發(fā)現(xiàn)，“殺手”T細胞免疫療法在預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移方面有“雙重優(yōu)勢”。它可以破壞腫瘤淋巴管，大大降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，同時提高治療淋巴管生成重要的癌癥的有效性，如結(jié)直腸癌、黑色素瘤或乳腺癌。相關(guān)研究6月8日發(fā)表于《科學(xué)進展》。

“我們的研究為T細胞如何調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管提供了深入的見解，有助于改進免疫治療方案?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡摺⑷諆?nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和免疫學(xué)系副教授Stephanie Hugues在接受《中國科學(xué)報》采訪時說。

識別特殊“敵人”

淋巴系統(tǒng)是癌細胞在體內(nèi)傳播的主要途徑。一些癌細胞會首先會寄生在前哨淋巴結(jié)上，然后轉(zhuǎn)移到身體其他部位引起繼發(fā)性轉(zhuǎn)移。

醫(yī)學(xué)家們一直致力于攻克這一難題，并找到了“殺手”——T細胞來嘗試預(yù)防和阻斷癌癥轉(zhuǎn)移。

T細胞是一種免疫細胞，也是由造血干細胞分化而來的一種淋巴細胞。其中的細胞毒性T細胞是“殺敵”的主力軍，

“事實上，它們也代表了一些免疫細胞（樹突狀細胞）離開腫瘤，并激活抗腫瘤殺傷性T細胞的途徑?！盚ugues解釋說，“所以，我們必須找到一種平衡，在不完全阻止這種機制的情況下抑制它，從而詳細地破譯它的作用模式?！?/p>

科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，排列在淋巴血管中的淋巴內(nèi)皮細胞會對腫瘤微環(huán)境做出反應(yīng)，促進原發(fā)性腫瘤中淋巴管的生長和重塑，并引流前哨淋巴結(jié)。這一過程被稱為淋巴管生成，與轉(zhuǎn)移和無病生存受損相關(guān)。

研究團隊將T細胞在實驗室激活后，注射到患有黑色素瘤的小鼠體內(nèi)?！叭绻耦A(yù)期的那樣，殺傷性T細胞摧毀了腫瘤細胞，它們也攻擊了淋巴管內(nèi)的淋巴內(nèi)皮細胞?！毖芯康谝蛔髡摺ugues實驗室初級講師Laure Garnier解釋。

提供腫瘤轉(zhuǎn)移免疫防治新視角

據(jù)介紹，癌細胞的破壞會導(dǎo)致腫瘤抗原的釋放。這些小的癌變部分被淋巴內(nèi)皮細胞捕獲，這些細胞在成為腫瘤識別標記的載體后，也被攻擊它們的T細胞識別為敵人。因此，這一機制擾亂了與腫瘤相關(guān)的淋巴系統(tǒng)，從而大大降低了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而沒有完全阻斷它。

由于T細胞需要通過淋巴管進入腫瘤，如何在不損害免疫細胞行動的情況下加強這種作用？Hugues表示，有多種選擇，如在免疫力建立之初進行干預(yù)，或與治療方案結(jié)合，因為免疫系統(tǒng)非常強大，限制淋巴管生成不會損害其功能。

“盡管如此，我們的研究表明，最有效的方法是使用在實驗室中生成的殺傷性T細胞，它們可以繞過第一階段的激活，隨時進行攻擊。否則，可能會存在其他的問題?！彼f。

“腫瘤的瘤體內(nèi)布滿淋巴管，腫瘤細胞可進入淋巴管，經(jīng)淋巴液的流動而到達淋巴結(jié)（即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），再經(jīng)淋巴結(jié)實現(xiàn)遠端的轉(zhuǎn)移，免疫治療是否對該過程產(chǎn)生影響，尚不清楚?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長黃波教授在《中國科學(xué)報》采訪時評價說，“這項研究增強了對當(dāng)前腫瘤免疫治療的認識，為腫瘤轉(zhuǎn)移免疫防治提供了新的視角。”

他解釋說，這一過程的實現(xiàn)包括：T細胞進入腫瘤部位，大量殺滅腫瘤細胞，并釋放大量伽馬干擾素，后者使淋巴管的內(nèi)皮細胞捕獲腫瘤抗原，供T細胞識別，反而被T細胞殺死，從而使得淋巴管塌陷，阻斷腫瘤細胞淋巴轉(zhuǎn)移的途徑。

“武器”疊加增加協(xié)同效應(yīng)

研究小組通過加強免疫系統(tǒng)的疫苗接種等其他方法證實了這一結(jié)果。他們還觀察到淋巴內(nèi)皮細胞的破壞，從而減少了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，限制了繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險?！坝捎谶@種作用只發(fā)生在腫瘤的微環(huán)境中，無需擔(dān)心系統(tǒng)性影響。”Garnier強調(diào)。

“免疫療法仍然是復(fù)雜的，只有當(dāng)傳統(tǒng)治療被證明無效時才會使用。盡管它們很有希望，但這些療法并不是神奇的解決方案，往往會導(dǎo)致嚴重的副作用。這就是為什么我們想要了解起作用的最小的生物過程?！盚ugues說。

“這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來更好的癌癥免疫療法?！比A盛頓州立大學(xué)醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域助理教授張輝對此評價說。他表示，目前，手術(shù)、化療和放療是治療癌癥的傳統(tǒng)方法，但這些方法并非對所有癌癥都有效，一些癌癥干細胞會還對化療和放療產(chǎn)生耐藥性。免疫療法已顯示出治愈一系列癌癥的希望。

張輝表示，目前的免疫療法主要集中在“殺手”T細胞的作用上，特別是可攻擊癌癥病原體的CD8+細胞毒性T細胞。然而，只有不到20%的患者對這些療法有反應(yīng)。最近，他和團隊發(fā)現(xiàn)一種T細胞“后援軍”——被稱為組織駐留記憶T細胞的CD4+輔助T細胞，它可以使現(xiàn)有療法變得更好，對黑色素瘤和乳腺癌腫瘤都有效。

黃波也表示，該研究仍存在不足之處，例如僅采用小鼠模型，研究結(jié)果可能與人體真實情況存在差別。同時，該研究未對在阻斷淋巴液回流情況下，腫瘤內(nèi)靜水壓升高是否增加腫瘤細胞的血液轉(zhuǎn)移幾率這一問題進行回答；在機制方面，文章缺乏淋巴管內(nèi)皮細胞對腫瘤抗原捕獲、交叉提呈的研究。

“腫瘤免疫治療是當(dāng)今最令人激動的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿進展，無論是免疫檢查點阻斷還是CAR-T細胞回輸療法，均取得了歷史性的重大突破?！秉S波說，然而，CAR-T治療無法對實體腫瘤產(chǎn)生療效，抗PD-1/PD-L1治療對多種腫瘤的總體療效未能超過20%，且會出現(xiàn)獲得性耐藥，使免疫治療失效。因此，迫切需要研究者對腫瘤免疫更深入的研究。

相關(guān)論文信息：

DOI: 10.1126/sciadv.abl5162

來源：中國科學(xué)報