免疫療法利用經(jīng)過改良的嵌合抗原受體（CAR）T細胞已經(jīng)顯著改善了兒童患有復發(fā)和反復發(fā)作白血病的患者的生存率。然而，這些治療方法在固體腫瘤的治療中效果不佳，并且可能導致顯著的毒性反應?，F(xiàn)在，圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員通過在CAR-T細胞中添加模塊化嵌合細胞因子受體，提高了這些細胞在多種實體瘤模型中的療效。

這項研究發(fā)表在《自然生物醫(yī)學工程》雜志上，文章名為《亮氨酸拉鏈基礎細胞因子受體：增強CAR-T細胞抗腫瘤活性的模塊化平臺》“Leucine zipper-based cytokine receptors: A modular platform to enhance CAR T cell antitumor activity.”。

研究人員寫道：“實體瘤中細胞因子的有限供應阻礙了CAR-T細胞的抗腫瘤活性的維持?！薄癈AR-T細胞中的細胞因子受體信號通路可以通過轉(zhuǎn)基因表達或向腫瘤注射細胞因子，或通過工程化激活同源細胞因子受體來激活。然而，這些策略受到通過激活旁觀細胞引起的毒性的限制，受到細胞因子的亞優(yōu)生物分布的限制，以及同源受體的下調(diào)的限制。在這里，我們展示了用兩個亮氨酸拉鏈基序替換T細胞中的細胞因子受體的胞外結構域提供了最佳的JAK/STAT信號傳導?！?/p>

第一作者Matthew Bell博士解釋說：“我們設計了模塊化嵌合細胞因子受體，并證明它們提高了CAR-T細胞的效果。”“根據(jù)我們的模型，這項技術有潛力廣泛改善實體瘤和腦瘤的CAR-T細胞療法?！?/p>

實體瘤產(chǎn)生抗免疫信號，關閉CAR-T細胞，使治療效果降低。為了克服這一點，研究人員將CAR-T細胞與注射細胞因子結合起來，但這可能導致意外的毒性反應。圣裘德系統(tǒng)允許科學家僅將細胞因子的促免疫信號傳遞給CAR-T細胞，消除全身毒性。

Bell博士說：“我們的系統(tǒng)限制了細胞因子信號的影響僅限于工程化的細胞?！薄胺催^來，這降低了細胞因子相關毒性的機會，并為這些CAR-T細胞在抑制性腫瘤微環(huán)境中有效運作提供了一個信號?！?/p>

該研究小組使用亮氨酸拉鏈將不同細胞因子受體的細胞外結構域替換，創(chuàng)建了恒定活躍的受體。與傳統(tǒng)CAR-T細胞相比，表達任何這些嵌合細胞因子受體的CAR-T細胞在細胞系和小鼠模型中對多種癌癥類型具有卓越的抗腫瘤活性。盡管這些嵌合細胞因子受體給CAR-T細胞提供了持續(xù)的“開啟”信號，但它們不誘導非特異性的CAR-T細胞增殖。

Gottschalk博士解釋說：“令我們高興的是，這些受體只是略微激活細胞因子通路?！薄霸谌狈δ[瘤細胞的情況下，這些受體提高了CAR-T細胞的存活而不擴增。為了優(yōu)化設計和表征我們的嵌合細胞因子受體，我們與包括Giedre Krenciute、Jiyang Yu、Junmin Peng、Hongbo Chi和Madan Babu在內(nèi)的圣裘德的幾位研究人員密切合作?！?/p>

“最終，我們找到了一種提高CAR-T細胞抗腫瘤活性的方法，這種方法可能比注射細胞因子更有效且更安全?！盉ell博士總結道。

參考文獻：“Leucine zipper-based cytokine receptors: A modular platform to enhance CAR T cell antitumor activity.”

編輯：王洪

排版：李麗