近日，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員在靶向癌癥治療方面取得了重大突破，他們成功地通過細(xì)胞外囊泡（EVs）——即我們細(xì)胞用于通信的小型膜泡——實(shí)現(xiàn)了有針對性的治療。利用分子工程工具，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了能夠綁定抗體的片段結(jié)晶化（Fc）部分的EVs，使得抗體的可變區(qū)域能夠用于抗原識別。這些Fc結(jié)合的EVs（Fc-EVs）能夠裝飾有不同類型的抗體，以潛在地針對感興趣的組織進(jìn)行靶向。
在他們最新發(fā)布的研究中，研究團(tuán)隊(duì)在攜帶腫瘤的小鼠中展示了使用工程化的Fc-EVs進(jìn)行治療，這些EVs鑲嵌有針對腫瘤的PD-L1抗體，并裝載有化療藥物，從而在動物中實(shí)現(xiàn)了腫瘤生長減緩和生存期改善。
奧斯卡·維克蘭德博士在卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)部表示：“通過將不同的抗體附著在細(xì)胞外囊泡上，我們可以將它們靶向到幾乎任何組織，并且還可以將它們與其他類型的藥物一同加載。”因此，這種治療手段有潛力用于其他疾病和癌癥類型的治療。維克蘭德博士是該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上的文章的共同第一作者。
EVs是細(xì)胞通訊時釋放的小型膜泡，它們包含了各種信號分子?！癊Vs含有來自源細(xì)胞的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸種類，能夠通過一種高級的細(xì)胞間通訊系統(tǒng)傳遞這些大分子，”作者解釋說。這些納米囊泡因其作為藥物遞送的“有希望的納米載體”而越來越受到關(guān)注。“與其他載體，如脂質(zhì)體和基于聚合物的合成納米粒子相比，EVs具有高生物相容性、極小的毒性和增強(qiáng)的藥物功效，包括改善的藥物動力學(xué)特性，如改善的腫瘤滲透和在腫瘤細(xì)胞中的保留，”團(tuán)隊(duì)指出?！爸匾氖?，EVs能夠跨越生物屏障到達(dá)遠(yuǎn)處器官，并且可以被工程化以顯示靶向基因和加載各種治療性貨物分子。”
近年來，EVs日益受到關(guān)注，目前正在進(jìn)行許多臨床試驗(yàn)來評估EVs的治療潛力。在他們報(bào)告的研究中，團(tuán)隊(duì)旨在調(diào)查Fc-EVs是否可以作為一種遞送方法，用于將化療藥物多柔比星（Dox）靶向遞送給攜帶腫瘤的小鼠。他們通過將EVs裝載化療藥物并將腫瘤靶向抗體（Abs）附著在其表面，創(chuàng)建了一種靶向癌癥治療方法，形成了Fc-Ev+Dox+PD-L1-Ab結(jié)構(gòu)。除了靶向腫瘤細(xì)胞外，抗體還起到一種免疫治療的作用，從而產(chǎn)生了增強(qiáng)的治療效果。
研究人員專注于PD-L1，這是免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）免疫療法的一個關(guān)鍵靶點(diǎn)?！凹僭O(shè)是PD-L1靶向方法將導(dǎo)致雙重治療作用，因?yàn)樗葘⒀b載藥物的Fc-EVs引導(dǎo)到腫瘤，PD-L1抗體本身也通過阻斷免疫抑制的PD1/PD-L1軸起到治療干預(yù)的作用,”他們解釋說。
在小鼠中進(jìn)行的研究證實(shí)，當(dāng)給患有乳腺癌或黑色素瘤的動物注射此治療方案時，治療減緩了腫瘤生長并改善了生存率，無論是在20天還是35天的觀察點(diǎn)上?！笆聦?shí)上，這種組合療法在20天的測量終點(diǎn)顯示出100%的生存率，相比之下，模擬治療的小鼠的生存率為35%，”他們寫道。在35天的觀察點(diǎn)上測試時，“…Fc-EV+Dox+PD-L1-Ab治療再次顯示出明顯改善的疾病進(jìn)程，隨著時間的推移腫瘤大小發(fā)展減緩，并顯著改善了生存率?！钡搅?5天時間點(diǎn)，使用Fc-EV+Dox+PD-L1-Ab納米囊泡治療的小鼠的中位生存期尚未到達(dá)。
研究人員希望，這種新型治療能夠比當(dāng)前的治療策略更加具體和有效地消除腫瘤細(xì)胞而不影響健康組織。研究者計(jì)劃調(diào)查不同的抗體和藥物組合是否可以進(jìn)一步改善治療效果。
“我們想調(diào)查傳遞mRNA作為一種抗癌藥物的可能性，”研究共同作者、卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)部的Samir EL Andaloussi博士說。“最終，我們希望這能夠?qū)е乱粋€新的治療平臺，能夠在難以治療的疾病中，特別是癌癥中，提高治療效果并減少副作用。”
團(tuán)隊(duì)在其論文中總結(jié)道：“…Fc-EV技術(shù)提供了一種結(jié)合的EV-抗體療法，其中靶向和/或治療性抗體促進(jìn)了靶向EV遞送與治療性貨物的生成，可以產(chǎn)生協(xié)同效果?！崩碚撋?，他們建議，這項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于“眾多指示”并用于生成多種組合，包括經(jīng)典抗體，但也例如Fc融合蛋白、抗體-藥物偶聯(lián)物或雙特異性抗體?！皩c-EV概念的后續(xù)研究將希望進(jìn)一步探索其治療潛力，并可能將其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。”

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01214-6

編輯：王洪

排版：李麗