孤獨癥（又稱自閉癥），是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，其病因至今尚未完全明確。科學(xué)家們一直致力于尋找與孤獨癥相關(guān)的基因和分子，以期開發(fā)有效的治療方法。其中，Nlgn3基因由于與孤獨癥的發(fā)生密切相關(guān)，成為了研究的焦點。

Nlgn3基因存在于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中。神經(jīng)元，如同大腦中的信息高速公路，負責(zé)傳遞各種指令和感知。而星形膠質(zhì)細胞，則像是默默奉獻的公路養(yǎng)護工，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)、清理代謝廢物，維護著神經(jīng)元周圍的微環(huán)境，確保信息傳遞的穩(wěn)定。

過去的研究證實，將小鼠神經(jīng)元里的Nlgn3基因敲除會導(dǎo)致孤獨癥樣的行為表型。但Nlgn3在星形膠質(zhì)細胞中扮演什么角色，它是否也參與了孤獨癥的發(fā)生發(fā)展，仍是未解之謎。

近日，深圳灣實驗室/北京大學(xué)深圳研究生院研究員張勃聯(lián)合華大生命科學(xué)研究院、斯坦福大學(xué)等機構(gòu)的研究人員，利用基因編輯、時空組學(xué)等技術(shù)，明確了孤獨癥相關(guān)基因Nlgn3在大腦星形膠質(zhì)細胞中的位置及影響小鼠社交行為的作用機制，推翻了過去認為其在星形膠質(zhì)細胞中的表達會導(dǎo)致孤獨癥的說法，最新成果發(fā)表于《分子精神病學(xué)》。

該研究中，研究人員利用基因編輯技術(shù)，敲除了小鼠星形膠質(zhì)細胞中的Nlgn3基因。令人意外的是，敲除Nlgn3后，小鼠星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量、形態(tài)、突觸數(shù)量及功能都沒有發(fā)生明顯變化，這表明Nlgn3在星形膠質(zhì)細胞中并不直接影響突觸的數(shù)量和功能。

研究人員通過行為學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，敲除Nlgn3后，小鼠的社交行為沒有減少，只是社交方式發(fā)生了改變，也就是說它們并沒有自閉，只是交朋友的方法變了。而它們的運動能力和焦慮水平并沒有受到影響，這說明了Nlgn3基因在星形膠質(zhì)細胞中的敲除改變了小鼠的行為。

為了探究Nlgn3在星形膠質(zhì)細胞中發(fā)揮作用的機制，研究人員利用華大時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq技術(shù)，結(jié)合高精度DNBSEQ測序平臺，對小鼠大腦進行了“高清掃描”，發(fā)現(xiàn)Nlgn3在星形膠質(zhì)細胞的胞體區(qū)域而非末梢，該發(fā)現(xiàn)為解釋為何敲除Nlgn3不影響突觸數(shù)量和功能提供了潛在論據(jù)。

小鼠大腦時空圖譜 華大供圖

此外，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，敲除星形膠質(zhì)細胞中的Nlgn3，改變了多種細胞類型中基因表達，特別是與鈣穩(wěn)態(tài)通路相關(guān)的基因，這可能是Nlgn3在星形膠質(zhì)細胞中影響信息傳導(dǎo)的方式之一。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02659-6

來源：《分子精神病學(xué)》