近日，賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過一種稱為A3偶聯(lián)反應(yīng)的化學(xué)方法，開發(fā)了一種創(chuàng)新技術(shù)，用于優(yōu)化遞送mRNA的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）。A3偶聯(lián)指的是胺-醛-炔三組分反應(yīng)，研究人員利用這一反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了基于炔丙胺的離子化脂質(zhì)的快速迭代優(yōu)化。由這種離子化脂質(zhì)自組裝形成的納米顆粒，不僅能高效地遞送mRNA，還能在完成任務(wù)后通過生物降解自然分解。

這種經(jīng)過優(yōu)化的A3脂質(zhì)納米顆粒在兩種優(yōu)先級(jí)極高的應(yīng)用中表現(xiàn)優(yōu)異：治療遺傳性淀粉樣變性疾病的基因遞送，以及用于COVID-19 mRNA疫苗的遞送。與當(dāng)前行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)相比，A3脂質(zhì)表現(xiàn)出更高的效率和更好的安全性。

相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上，題為《通過定向化學(xué)進(jìn)化優(yōu)化離子化脂質(zhì)的活性和生物降解性用于mRNA遞送》。論文中指出，A3偶聯(lián)反應(yīng)為離子化脂質(zhì)的逐步優(yōu)化提供了一種高效的化學(xué)衍生和組合化學(xué)工具，這種方法彌補(bǔ)了傳統(tǒng)理性設(shè)計(jì)和組合合成在開發(fā)高效且可生物降解的離子化脂質(zhì)時(shí)的局限性。

“通過五輪定向化學(xué)進(jìn)化，我們識(shí)別出數(shù)十種生物降解性好且非對(duì)稱的A3脂質(zhì)，其遞送活性與或優(yōu)于行業(yè)標(biāo)桿脂質(zhì)，”作者寫道?！拔覀冞€總結(jié)了頭基團(tuán)、酯鍵和尾部結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系?！?/p>

新方法帶來廣泛影響

研究表明，這種新方法不僅提升了肝臟基因編輯和肌肉內(nèi)mRNA疫苗遞送的效率，還顯著縮短了離子化脂質(zhì)的開發(fā)周期。從傳統(tǒng)方法需要數(shù)年的開發(fā)時(shí)間，縮短到可能僅需數(shù)月甚至數(shù)周。

“我們希望這種方法能加速mRNA治療和疫苗的開發(fā)，為患者帶來更快的新療法，”研究負(fù)責(zé)人、賓夕法尼亞大學(xué)生物工程學(xué)副教授Michael J. Mitchell博士說道。

離子化脂質(zhì)的關(guān)鍵角色

脂質(zhì)納米顆粒的核心是離子化脂質(zhì)，這種脂質(zhì)能根據(jù)周圍環(huán)境的變化在帶電與中性狀態(tài)之間切換。在血液中，脂質(zhì)保持中性，避免毒性；而進(jìn)入靶細(xì)胞后，它們會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姞顟B(tài)，從而釋放mRNA。

為了設(shè)計(jì)更安全、更高效的離子化脂質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合了藥物化學(xué)和組合化學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：藥物化學(xué)精確但緩慢，而組合化學(xué)快速但缺乏準(zhǔn)確性。團(tuán)隊(duì)通過創(chuàng)新，成功實(shí)現(xiàn)了速度與精度的兼顧。

“我們發(fā)現(xiàn)，A3反應(yīng)不僅高效，而且足夠靈活，可以精確控制脂質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，”論文第一作者、前Mitchell實(shí)驗(yàn)室博士后研究員韓雪祥博士（Xuexiang Han）表示。這種靈活性是安全、高效mRNA遞送的關(guān)鍵。

這種創(chuàng)新設(shè)計(jì)方法預(yù)計(jì)將為包括遺傳疾病和傳染病在內(nèi)的多種疾病的mRNA疫苗和療法開發(fā)帶來深遠(yuǎn)影響，同時(shí)顯著加快整個(gè)mRNA治療研發(fā)的進(jìn)程。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01267-7

編輯：王洪

排版：李麗