在慢性疾病如癌癥和HIV中，免疫系統(tǒng)的效應(yīng)T細(xì)胞常因持續(xù)激活而變得“耗竭”，失去戰(zhàn)斗能力。近日，Salk研究所的科學(xué)家與合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種營養(yǎng)轉(zhuǎn)換機(jī)制：T細(xì)胞從偏好使用乙酸鹽轉(zhuǎn)為檸檬酸的過程中，其命運(yùn)從活躍的效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)向耗竭狀態(tài)。這一研究成果以《營養(yǎng)驅(qū)動的組蛋白代碼決定耗竭性CD8+ T細(xì)胞命運(yùn)》為題發(fā)表在《Science》雜志上，為開發(fā)針對慢性疾病的免疫治療新方法提供了潛在突破口。

營養(yǎng)決定細(xì)胞身份

“你聽說過‘你就是你吃的東西’這句話吧？我們的研究揭示了其在細(xì)胞層面的真實(shí)作用，”該研究的資深作者、Salk研究所的Susan Kaech博士表示?！斑@一發(fā)現(xiàn)從根本上將細(xì)胞功能與營養(yǎng)直接聯(lián)系起來，同時(shí)為理解T細(xì)胞耗竭提供了全新視角，也為預(yù)防這種耗竭狀態(tài)帶來了希望?！?/p>

營養(yǎng)物質(zhì)為細(xì)胞活動提供能量，但首先需被分解成代謝物。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，效應(yīng)T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞均會生成一種關(guān)鍵代謝物——乙酰輔酶A，但兩者生成方式不同：效應(yīng)T細(xì)胞通過一種利用乙酸鹽的蛋白（ACSS2）生成乙酰輔酶A，而耗竭T細(xì)胞則更多依賴一種利用檸檬酸的蛋白（ACLY）。

代謝與基因表達(dá)的紐帶

研究表明，效應(yīng)T細(xì)胞中ACSS2基因表達(dá)水平最高，而在耗竭T細(xì)胞中顯著降低；相反，ACLY基因在兩種T細(xì)胞中均有表達(dá)，但耗竭T細(xì)胞中稍高。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刪除ACLY基因時(shí)，抗腫瘤T細(xì)胞活性增強(qiáng)；而刪除ACSS2基因則會降低T細(xì)胞功能。

深入分析表明，由ACLY生成的乙酰輔酶A和由ACSS2生成的乙酰輔酶A分別積累在細(xì)胞核的不同位置，并與特定的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，從而影響基因表達(dá)。這些基因調(diào)控機(jī)制最終決定了T細(xì)胞的命運(yùn)：ACSS2主導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的功能維持，而ACLY驅(qū)動耗竭T細(xì)胞的形成。

打開治療新方向

“這一發(fā)現(xiàn)令人震撼。我們首次揭示了營養(yǎng)偏好如何改變細(xì)胞基因表達(dá)及身份，”研究第一作者、Salk研究所博士后研究員Shixin Ma表示。這項(xiàng)研究表明，細(xì)胞命運(yùn)不僅受代謝酶控制，也由代謝產(chǎn)物來源決定。這為開發(fā)針對T細(xì)胞耗竭的新型免疫療法開辟了全新方向。

Kaech總結(jié)道：“這一概念是前所未見的。我們觀察到，細(xì)胞對營養(yǎng)的選擇直接影響其身份和功能。這不僅對免疫學(xué)和免疫治療有意義，還可能為其他細(xì)胞類型的研究和治療創(chuàng)新提供靈感?！?/p>

這項(xiàng)突破性研究為更深入了解營養(yǎng)與細(xì)胞健康之間的關(guān)系提供了新的窗口，也讓人們對抗慢性疾病的未來充滿期待。

參考文獻(xiàn)：https://dx.doi.org/10.1126/science.adj3020

編輯：王洪

排版：李麗