記者從蘭州大學(xué)獲悉，該?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院王凱榮教授課題組在新型抗生素研發(fā)領(lǐng)域取得新進展，成功將路鄧素（Lugdunin）轉(zhuǎn)化為陽離子抗菌環(huán)狀肽抗生素，為對抗耐藥菌感染提供了新的思路。日前，相關(guān)成果發(fā)表于《藥物化學(xué)》。

隨著耐藥菌感染日益普遍，全球每年約70萬人因此死亡，如果不能采取有效措施，預(yù)計到2050年，相關(guān)死亡人數(shù)或達每年1000萬。然而，傳統(tǒng)抗生素因耐藥性問題逐漸失效，亟需開發(fā)出有效的抗菌藥物。

“路鄧素是首個由人類共生菌產(chǎn)生的抗生素，也是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個含有噻唑烷結(jié)構(gòu)的環(huán)肽抗生素，有望成為新一代抗耐藥菌候選藥物。”課題組負責(zé)人、蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授王凱榮介紹。然而，路鄧素完全由疏水性氨基酸組成，導(dǎo)致其化學(xué)修飾困難，極大限制了臨床應(yīng)用。

針對這一問題，研究團隊創(chuàng)新性地提出了一種基于自由基反應(yīng)的色氨酸原位修飾和賴氨酸定點突變的組合修飾策略，成功將路鄧素轉(zhuǎn)化為陽離子環(huán)肽抗生素，使其化學(xué)修飾更多樣化，且合成更容易。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，路鄧素的陽離子衍生物WK6，是一種極具開發(fā)潛力的新結(jié)構(gòu)環(huán)肽抗生素分子，在對抗耐藥細菌感染方面表現(xiàn)出色。王凱榮教授指出：“WK6能夠快速破壞細菌細胞膜電位及細胞膜完整性，實現(xiàn)了路鄧素本身無法達到的快速殺菌效果?！?WK6可通過干擾細胞壁合成、引起活性氧（ROS）生成增加、干擾腺苷三磷酸（ATP）生成等多種作用機制發(fā)揮抗菌作用，具有極低的誘導(dǎo)細菌耐藥傾向。在多種耐藥菌感染的動物模型中，WK6都展現(xiàn)出了良好的治療效果。

該研究不僅可為路鄧素的化學(xué)修飾和深層次研究提供新的視角，還可推動基于路鄧素結(jié)構(gòu)的抗生素進一步走向臨床應(yīng)用。

相關(guān)論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03020

來源：中國科學(xué)報