近日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的一項新研究，深入解析了人腦外層——即大腦皮層——中不同細胞類型的形成機制，揭示了驅(qū)動這些細胞逐步分化并承擔(dān)特定功能的基因共表達模塊。這項成果已發(fā)表在《Nature Neuroscience》期刊上。

這項研究由Aparna Bhaduri教授領(lǐng)導(dǎo)，最初只是一個旨在整合公開數(shù)據(jù)的小型生物信息學(xué)項目。隨著研究的深入，團隊意識到，這些基因模塊不僅能描繪大腦發(fā)育過程中的基因表達變化，還能幫助理解細胞如何在不同階段獲得特定命運，從而發(fā)展成為功能各異的神經(jīng)元和支持細胞。

“我們最初只是希望探索已有的大腦發(fā)育數(shù)據(jù)集中的表達模式，”Bhaduri教授在接受Medical Xpress采訪時表示。“但我們很快意識到，這些基因網(wǎng)絡(luò)具有廣泛的生物學(xué)意義，因此決定將研究擴展為一項系統(tǒng)性工作。”

構(gòu)建“元圖譜”探索腦發(fā)育的基因軌跡

團隊的第一步是匯總多個獨立研究中利用單細胞RNA測序技術(shù)所獲得的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)涵蓋了人腦發(fā)育過程中的多個關(guān)鍵時間點，描述了單個細胞的基因活性。他們通過分析基因表達模式的相似性，構(gòu)建出了一個統(tǒng)一的“基因共表達網(wǎng)絡(luò)”——也可稱為“元圖譜”（meta-atlas）。

“由于大腦發(fā)育極為復(fù)雜，過去的研究往往只能捕捉某些特定階段，”論文第一作者Patricia R. Nano指出?！拔覀兿Ｍㄟ^整合多組數(shù)據(jù)，更全面地描繪這一動態(tài)過程?！?/p>

他們識別出一系列基因模塊，這些模塊在特定時間段共同活躍，調(diào)控著細胞如何分化成不同類型的神經(jīng)元。為了驗證這些模塊是否真實存在于人類大腦中，研究人員采用組織切片、染色和顯微鏡成像等方法，對人類胎兒大腦組織進行了實驗，證實了這些模塊的活躍性。

腦類器官實驗驗證模塊功能

研究團隊進一步利用腦類器官（brain organoids）模型進行功能驗證。腦類器官是一種利用干細胞培養(yǎng)的人類大腦三維微縮模型，可模擬真實腦組織的發(fā)育過程。

通過這些模型，研究人員證實某些基因模塊在特定神經(jīng)元亞型的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，他們發(fā)現(xiàn)了參與深層皮層神經(jīng)元（deep-layer neurons）發(fā)育的關(guān)鍵模塊，并首次揭示了其中某些與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)基因的新功能。

“我們的研究不僅識別了這些模塊，還驗證了它們在神經(jīng)元發(fā)育中的功能作用，”Bhaduri表示?！斑@為我們理解自閉癥、智力障礙等發(fā)育性疾病提供了新的切入點?！?/p>

打造通用資源服務(wù)全球科研

這項研究構(gòu)建的“元圖譜”將作為一個重要資源，面向全球神經(jīng)科學(xué)研究者開放。未來，該圖譜可用于識別與疾病相關(guān)的異常基因模塊，幫助開發(fā)新的診斷方法或治療靶點。

“很多同行告訴我們，這種將分散數(shù)據(jù)整合為統(tǒng)一圖譜的方法，對探索人腦發(fā)育機制非常有幫助，”Nano說。“它還為我們提供了理解疾病風(fēng)險基因如何作用于特定細胞類型的線索?！?/p>

Bhaduri團隊目前也在將這一框架應(yīng)用于其他疾病研究，例如惡性腦瘤膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma）。他們計劃進一步結(jié)合干細胞功能研究，深入揭示細胞命運決策機制。

“我們對繼續(xù)探索這些基因程序在正常與異常腦發(fā)育中的作用感到非常興奮，”Bhaduri補充道。“通過對比這些模塊在不同疾病模型中的表現(xiàn)，我們希望為更多神經(jīng)發(fā)育疾病找到解釋機制?！?/p>

參考文獻：Patricia R. Nano et al, Integrated analysis of molecular atlases unveils modules driving developmental cell subtype specification in the human cortex,?Nature Neuroscience?(2025).?DOI: 10.1038/s41593-025-01933-2

編輯：王洪

排版：李麗