近日，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的一項(xiàng)新研究，深入解析了人腦外層——即大腦皮層——中不同細(xì)胞類型的形成機(jī)制，揭示了驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞逐步分化并承擔(dān)特定功能的基因共表達(dá)模塊。這項(xiàng)成果已發(fā)表在《Nature Neuroscience》期刊上。

這項(xiàng)研究由Aparna Bhaduri教授領(lǐng)導(dǎo)，最初只是一個(gè)旨在整合公開數(shù)據(jù)的小型生物信息學(xué)項(xiàng)目。隨著研究的深入，團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，這些基因模塊不僅能描繪大腦發(fā)育過程中的基因表達(dá)變化，還能幫助理解細(xì)胞如何在不同階段獲得特定命運(yùn)，從而發(fā)展成為功能各異的神經(jīng)元和支持細(xì)胞。

“我們最初只是希望探索已有的大腦發(fā)育數(shù)據(jù)集中的表達(dá)模式，”Bhaduri教授在接受Medical Xpress采訪時(shí)表示?！暗覀兒芸煲庾R(shí)到，這些基因網(wǎng)絡(luò)具有廣泛的生物學(xué)意義，因此決定將研究擴(kuò)展為一項(xiàng)系統(tǒng)性工作?！?/p>

構(gòu)建“元圖譜”探索腦發(fā)育的基因軌跡

團(tuán)隊(duì)的第一步是匯總多個(gè)獨(dú)立研究中利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)所獲得的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)涵蓋了人腦發(fā)育過程中的多個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，描述了單個(gè)細(xì)胞的基因活性。他們通過分析基因表達(dá)模式的相似性，構(gòu)建出了一個(gè)統(tǒng)一的“基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)”——也可稱為“元圖譜”（meta-atlas）。

“由于大腦發(fā)育極為復(fù)雜，過去的研究往往只能捕捉某些特定階段，”論文第一作者Patricia R. Nano指出?！拔覀兿Ｍㄟ^整合多組數(shù)據(jù)，更全面地描繪這一動(dòng)態(tài)過程?！?/p>

他們識(shí)別出一系列基因模塊，這些模塊在特定時(shí)間段共同活躍，調(diào)控著細(xì)胞如何分化成不同類型的神經(jīng)元。為了驗(yàn)證這些模塊是否真實(shí)存在于人類大腦中，研究人員采用組織切片、染色和顯微鏡成像等方法，對(duì)人類胎兒大腦組織進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了這些模塊的活躍性。

腦類器官實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證模塊功能

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用腦類器官（brain organoids）模型進(jìn)行功能驗(yàn)證。腦類器官是一種利用干細(xì)胞培養(yǎng)的人類大腦三維微縮模型，可模擬真實(shí)腦組織的發(fā)育過程。

通過這些模型，研究人員證實(shí)某些基因模塊在特定神經(jīng)元亞型的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，他們發(fā)現(xiàn)了參與深層皮層神經(jīng)元（deep-layer neurons）發(fā)育的關(guān)鍵模塊，并首次揭示了其中某些與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)基因的新功能。

“我們的研究不僅識(shí)別了這些模塊，還驗(yàn)證了它們?cè)谏窠?jīng)元發(fā)育中的功能作用，”Bhaduri表示?！斑@為我們理解自閉癥、智力障礙等發(fā)育性疾病提供了新的切入點(diǎn)。”

打造通用資源服務(wù)全球科研

這項(xiàng)研究構(gòu)建的“元圖譜”將作為一個(gè)重要資源，面向全球神經(jīng)科學(xué)研究者開放。未來，該圖譜可用于識(shí)別與疾病相關(guān)的異?；蚰K，幫助開發(fā)新的診斷方法或治療靶點(diǎn)。

“很多同行告訴我們，這種將分散數(shù)據(jù)整合為統(tǒng)一圖譜的方法，對(duì)探索人腦發(fā)育機(jī)制非常有幫助，”Nano說。“它還為我們提供了理解疾病風(fēng)險(xiǎn)基因如何作用于特定細(xì)胞類型的線索。”

Bhaduri團(tuán)隊(duì)目前也在將這一框架應(yīng)用于其他疾病研究，例如惡性腦瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）。他們計(jì)劃進(jìn)一步結(jié)合干細(xì)胞功能研究，深入揭示細(xì)胞命運(yùn)決策機(jī)制。

“我們對(duì)繼續(xù)探索這些基因程序在正常與異常腦發(fā)育中的作用感到非常興奮，”Bhaduri補(bǔ)充道?！巴ㄟ^對(duì)比這些模塊在不同疾病模型中的表現(xiàn)，我們希望為更多神經(jīng)發(fā)育疾病找到解釋機(jī)制。”

參考文獻(xiàn)：Patricia R. Nano et al, Integrated analysis of molecular atlases unveils modules driving developmental cell subtype specification in the human cortex,?Nature Neuroscience?(2025).?DOI: 10.1038/s41593-025-01933-2

編輯：王洪

排版：李麗