我國科學家深度“解碼”環(huán)形RNA 為自身免疫疾病的臨床診斷提供新思路

6年前發(fā)布在 7X24h 資訊

環(huán)形RNA是一類廣泛表達、但在生物體內(nèi)功能不詳?shù)男滦头蔷幋aRNA分子家族。中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組最新研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。在細胞受到病毒感染時，環(huán)形RNA會被大規(guī)?！扒宄睆亩尫趴共《尽靶l(wèi)士”PKR參與抗病毒免疫反應(yīng)；而在抗病毒“衛(wèi)士”PKR過度激活的自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低，無法作為天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定了基礎(chǔ)，并為自身免疫疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。4月25日，相關(guān)論文發(fā)表于國際權(quán)威學術(shù)期刊《細胞》上。

人類基因組序列中僅1%~2%為蛋白質(zhì)編碼序列，而98%為非編碼序列，其中很多是長非編碼RNA包括環(huán)形RNA。近年來，隨著科學技術(shù)的發(fā)展，隱身于細胞中數(shù)以萬計的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學家反復深度剖析論證與人類生命活動密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

研究組的前期研究證明，環(huán)形RNA生成速度緩慢，這類具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子內(nèi)部并不簡單，傾向于形成16~26個堿基對莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它們獨特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識別并結(jié)合，因此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過度激活引起的免疫反應(yīng)。當病毒入侵細胞后，環(huán)形RNA會被核糖核酸酶RNase L大規(guī)?！扒懈睢苯到猓徛沫h(huán)形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放而進一步激活，引發(fā)一系列抗病毒的“連鎖反應(yīng)”。

眾所周知，紅斑狼瘡是一類人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病。研究人員通過檢測系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人體內(nèi)免疫細胞發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA含量相對正常人明顯降低，PKR免疫因子一直處于過度激活狀態(tài)，從而引發(fā)體內(nèi)免疫應(yīng)答系統(tǒng)過度“運轉(zhuǎn)”?？蒲腥藛T通過使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過度激活“運轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路被顯著“控制”，進一步提示環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”PKR的活性。

這一發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解機制及其特殊的二級結(jié)構(gòu)特征，并將環(huán)形RNA與天然免疫應(yīng)答調(diào)控機制以及炎癥性自身免疫疾病發(fā)病機制聯(lián)系在一起開展研究，為免疫炎癥的自身調(diào)控方式提出了新的觀點，也為炎癥性自身免疫疾病發(fā)病機制及未來的干預治療提出了新的思路與潛在靶點。

該研究由中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組、中國科學院-馬普學會計算生物學伙伴研究所楊力研究組與上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院沈南研究組合作完成。

來源：光明日報