在大腦發(fā)育期間，神經干細胞在不同的時間點產生不同類型和功能的神經元，而涉及更高認知功能的大腦皮層區(qū)域，干細胞能夠分化出數十億種不同類型的神經元。

在 5 月 10 日 Science 雜志發(fā)表的一項最新研究中，來自瑞士日內瓦大學（ University of Geneva）和奧地利科學技術研究所（IST Austria）的神經科學家，使用單細胞 RNA 測序來研究小鼠腦發(fā)育早期細胞的轉錄特征。研究人員發(fā)現，隨著時間的推移，新皮質干細胞會經歷各種成熟狀態(tài)，每種狀態(tài)都會導致一種獨特的神經元類型。而正確神經元類型的產生與特定蛋白質復合物密切相關。

圖 | 胚胎小鼠大腦皮質共焦圖像，綠色：干細胞；紅色：中間祖階段；白色：最后形成的神經元；藍色：細胞核（來源：IST Austria/Hippenmeyer Group）

大腦皮質覆蓋于大腦兩半球的灰質，是高級神經活動的物質基礎，由神經元、神經纖維及神經膠質構成。人類大腦皮質上有大量的皺起，稱為回，回間的淺隙稱為溝，深而寬的溝稱為裂。

溝回的存在大大增加了皮質的面積。雖然大腦皮質層只有幾毫米厚，但卻包含超過 150 億個神經元，這些神經元處理著大腦中絕大部分復雜信息，以使我們有意識地體驗和感知世界。

如果在胚胎大腦皮質發(fā)育過程中出現任何問題，都可能導致與神經發(fā)育和精神疾病相關的嚴重功能障礙，包括自閉癥或精神分裂癥。然而，一直以來科學家們對于在大腦發(fā)育過程中神經干細胞如何構建大腦皮質層尚不完全清楚。

在這項最新研究中，瑞士日內瓦大學基礎神經科學系的 L. Telley 和奧地利科學技術研究所的 Simon Hippenmeyer 教授等人，認為特定的調節(jié)蛋白可能參與控制不同基因表達程序的時間依賴性激活。

研究人員發(fā)現一種蛋白質復合物，即所謂的 Polycomb Repressive Complex 2（PRC2），它只在早期干細胞中高表達，但在晚期干細胞中表達很少。為了探究PRC2是否確實能夠調節(jié)干細胞的時間成熟，研究人員使用小鼠遺傳學研究方法，消除了發(fā)育期間皮質干細胞中的 PRC2 活性，結果證明了他們的假設是正確的。

圖 | 具有 PRC2 的正常皮層發(fā)育（上）與不具有 PRC2 的不規(guī)則皮層發(fā)育（下）。不同的顏色代表皮質干細胞的不同成熟階段，以及在不同時間點產生的不同類型神經元。沒有 PRC2，干細胞成熟過快，因此產生的神經元數量太少，導致小頭畸形（來源：IST Austria/Hippenmeyer Group）

PRC2 的失活，使得干細胞無法遵循其正常成熟途徑，并產生嚴重后果。在沒有 PRC2 的情況下，干細胞成熟得太快，因此在錯誤的時間窗口期間產生了錯誤類型的神經元。更具戲劇性的是，產生的神經元總數也大幅減少，這導致皮質變小且具有不正確的神經元細胞類型組成，也稱為小頭畸形。

奧地利科學技術研究所的 Nicole Amberg 表示，“研究結果揭示了大腦發(fā)育的精準和靈敏。我們現在可以更清楚地了解神經干細胞在皮質發(fā)育過程中如何產生正確的神經干細胞類型和數量。”

這項新的研究表明，發(fā)育中的神經干細胞在不同的時間點具有特定的基因表達(轉錄)程序。當干細胞依次經過不同的階段時，它們將這些轉錄的“指紋”傳遞給它們產生的子細胞神經元。

值得注意的是，在大腦皮質發(fā)育的不同階段，神經干細胞表現出不同的特征和基因表達。在早期階段，干細胞往往具有主要調節(jié)細胞內部過程的程序，如細胞周期控制。而在后期階段，干細胞擁有的基因表達程序越來越需要外部信號，也就是說需要環(huán)境的相互作用。

研究人員認為，這些環(huán)境依賴性過程可以以特定區(qū)域的方式發(fā)生，并且可以解釋跨皮層區(qū)域相應成體神經元類型的分子多樣性。因此，在將來的研究中，理解這些環(huán)境因素在最終產生功能性皮層細胞過程中如何補充并最終超越早期轉錄過程，將會是令人關注的。

來源：麻省理工中文評論