外面的世界很精彩，藥品圈兒的武林爭霸秀起來也很帥。縱覽藥界各路精英，能夠?qū)⑽涔Φ挠埠烁叻伦龅綐O致的也只有這位成名于歐羅巴、近期美利堅通告不斷的新生代人氣大神了。不管是“以彼之道，還施彼身”的斗轉(zhuǎn)星移、還是“不著形相，無跡可尋”的小無相功、再或是“感覺人生達到了巔峰”的乾坤大挪移，三大復(fù)制絕學(xué)全部信手拈來，正所謂 “社會真強者，人生大贏家，事了拂衣去, 深藏功與名”。

一、發(fā)展概況

在歐盟完善法律框架下建立的《生物類似藥指南》于2005年正式生效，成為歐洲乃至全球生物類似藥發(fā)展史上開天辟地的一刻， 在法規(guī)和藥政層面上為歐洲生物類似藥的注冊開辟了道路。在隨后十幾年里，多個生物類似藥如雨后春筍般在歐洲市場相繼獲批上市，節(jié)省了上百億歐元的藥費支出，帶動了全球生物類似藥的迅速發(fā)展，并為美國等全球其他區(qū)域市場在藥政監(jiān)管、市場調(diào)控等多個方面樹立了榜樣和標(biāo)桿。同時全球經(jīng)濟危機自2007年襲擊歐洲以來， 各國政府醫(yī)藥預(yù)算開支的壓力陡然劇增，對生物類似藥的推廣應(yīng)用態(tài)度更加積極，政策扶持力度不斷加大，多方面因素共同保證了生物類似藥在歐洲大陸星火燎原般地強勁發(fā)展。

2019-2024年全球生物類似藥市場發(fā)展預(yù)測

全球生物類似藥市場規(guī)模與發(fā)展速度預(yù)測

對于生物類似藥的當(dāng)下和未來，多家研究機構(gòu)給出了發(fā)展速度和規(guī)模的預(yù)測。雖然數(shù)字不盡相同，但在生物類似藥的全球市場發(fā)展速度一日千里這點上異曲同工。亞洲將成為歐美之外新的重要增長點，目前60億美元左右的市場只是開端，30%以上的CAGR遠非上限，領(lǐng)頭羊歐洲市場目前規(guī)模已達30億美元，2024年突破百億的預(yù)測也即將上演。詩和遠方并不遙遠，理想和現(xiàn)實可以同樣豐滿。

二、注冊概況

歐洲藥品管理局（EMA）成立于1995年、總部位于荷蘭首都阿姆斯特丹，負責(zé)歐盟28國以及冰島、挪威和列支敦士登3個歐洲經(jīng)濟區(qū)（EEA）國家絕大多數(shù)生物類似藥的審評。上市申請以集中程序（Centralised Procedure，CP）接受評估，由人用藥品委員會（CHMP）給出技術(shù)審評建議，最終由歐盟委員會（EC）負責(zé)上市許可的最終批準。

EMA審評的生物類似藥包括了：（1）屬于集中程序強制范圍的產(chǎn)品；（2）雖不屬于強制范圍但其參照藥通過集中程序完成注冊的產(chǎn)品；（3）參照藥按照非集中程序進行注冊，但由于產(chǎn)品特殊性進行EMA集中程序?qū)徳u資格申請并獲批的產(chǎn)品。屬于強制集中程序?qū)徳u范圍的產(chǎn)品包括了通過以下技術(shù)獲得的生物類似藥：（1）DNA重組技術(shù)；（2）在包括哺乳動物轉(zhuǎn)化細胞在內(nèi)的真核生物和原核生物中通過基因控制表達生物活性蛋白；（3）雜交瘤單克隆抗體技術(shù)。而申請集中程序?qū)徳u資格則需要產(chǎn)品符合以下條件：（1）涉及重要的治療、科學(xué)或技術(shù)創(chuàng)新；（2）在歐盟層面上符合患者利益。

Sandoz的Omnitrope（重組人生長激素）于2006年成為EMA批準的首個生物類似藥。截至2019年9月底，EMA累計批準生物類似藥數(shù)量已達到62個，涵蓋了胰島素、人生長激素、單克隆抗體、非格司亭等9大生物產(chǎn)品種類，涉及16種具體的生物產(chǎn)品。與美國不同的是，胰島素、人生長激素等部分產(chǎn)品被EMA明確歸類為符合自身特質(zhì)的生物藥（包括參照藥和生物類似藥），而這些產(chǎn)品在美國均已以按化藥NDA獲批，進而導(dǎo)致生物類似藥只能以ANDA和505(b)(2)途徑獲批。意識到分類不夠準確的FDA已決定自2020年3月23日起將上述NDA轉(zhuǎn)為BLA，未來產(chǎn)品將以生物藥注冊程序進行審批。

EMA批準生物類似藥的品種分布

單抗類品種以27個的獲批數(shù)量名列榜首，占到了獲批總數(shù)的43.5%。非格司亭類產(chǎn)品獲批數(shù)量為16個，以25.8%的占比緊隨其后。其他種類產(chǎn)品獲批數(shù)量均為超過5個，彼此之間差距不大。

EMA批準的生物類似藥MA（上市許可）數(shù)量

從具體產(chǎn)品看，阿達木單抗共有10個MA（上市許可）獲批，成為包含MA數(shù)量最多的產(chǎn)品。非格司亭和聚乙二醇化非格司亭緊隨其后，一半產(chǎn)品獲批MA數(shù)量不足3個，其中賴脯胰島素只有一個MA獲批。

從獲批MA所屬公司分布來看，62個MA分屬于26個不同的MA holder，個別公司之間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系，如Sandoz和Hexal以及Teva和Ratio。Sandoz以13個MA（含Hexal兩個）成為擁有獲批MA數(shù)量最多的公司，遙遙領(lǐng)先于其他公司。Celltrion、Pfizer、Mylan、Amgen和Samsung五家公司為第二集團，MA數(shù)量在4-6個之間。部分產(chǎn)品存在一家公司申請多個MA的情況，如Sandoz名下?lián)碛蠬efiya、Halimatoz和Hyrimoz共三個商品名的阿達木單抗MA，Celltrion名下則擁有Truxima、Ritemvia、Blitzima以及Rituzena（已撤回）共四個商品名的利妥昔單抗MA。Sandoz的3個MA同時獲批，其中2個為同時申報，而Celltrion則是在Truxima首先獲批的情況下通過MA復(fù)制程序僅用時4個月便獲批了另外3個MA。為覆蓋適應(yīng)癥不同避開部分專利限制以及方便不同合作伙伴在各自市場進行銷售都是造成此種一對多情況的原因。

從歷年申報和獲批數(shù)量看，年度最高MA申報數(shù)量為17個（2017年），年度最高MA獲批數(shù)量為16個（2017, 2018）。MA申報主要集中在2015-2017年，獲批則主要集中在2017和2018年。部分產(chǎn)品MA在申報后獲批前或已獲批后被各自公司以多種原因撤回，其中已獲批后撤回的MA共有8個，撤回均為商業(yè)原因；審評過程中被撤回的MA共有10個，撤回原因多為實驗數(shù)據(jù)不充分且短期內(nèi)無法立即回復(fù)，個別公司在撤回MA完善補充后選擇了重新申報，絕大多數(shù)MA不再或尚未再次申報，具體如下表所示。

已獲批后撤回MA產(chǎn)品明細表

審評過程中撤回MA產(chǎn)品明細表

截至9月底，目前處于EMA審評狀態(tài)下的生物類似藥共有13個，其中單抗產(chǎn)品占到了一半以上，特立帕肽和利妥昔單抗各有3個產(chǎn)品，曲妥珠單抗有2個產(chǎn)品，其余產(chǎn)品各有1個。結(jié)合在審產(chǎn)品數(shù)量和各公司發(fā)布的相關(guān)報道，確認了絕大多數(shù)在審產(chǎn)品的相關(guān)信息，列表如下。

當(dāng)前EMA在審生物類似藥產(chǎn)品明細表

從已獲批MA的具體審評時間看，最短的僅耗時129天，最長的耗時690天，分布在500-600天和300-400天區(qū)間內(nèi)的產(chǎn)品數(shù)量最多，占比分別為35%和34%。審評天數(shù)小于300天的產(chǎn)品共有9個，均為復(fù)制型MA， 申報時所復(fù)制的MA已獲批或提前提交處于審評狀態(tài)中，例如以Grastofil為模板復(fù)制的Accofil 以及以Hyrimoz為模板復(fù)制的Hefiya。

已獲批產(chǎn)品MA審評時間區(qū)間分布圖

將復(fù)制型MA剔除，對各產(chǎn)品剩余MA審評時間進行平均值計算，得到了下表中的平均審評時間表，樣本最多的產(chǎn)品涉及7個MA，而樣本最小的產(chǎn)品僅有1個MA，在代表性上不及前者。其中由2個樣本組成的人生長激素在所有產(chǎn)品中平均審評時間最長，為670天；而平均審評時間最短的產(chǎn)品為賴脯胰島素，僅有1個MA樣本。在所有單抗產(chǎn)品中，平均審評時間最短的為耗時394天的貝伐珠單抗（2個MA），平均審評時間最長的為耗時471天的阿達木單抗（7個MA）。

已獲批產(chǎn)品MA平均審評時間圖

三、產(chǎn)品概況

自2006年EMA批準首個生物類似藥Omnitrope以來的十余年里，已獲批的16種生物類似藥里已有15種順利登陸歐洲市場，其中最晚的是今年8月份在原研專利到期后剛剛上市的兩個特立帕肽生物類似藥Terrosa和Movymia， 唯一的例外是歐洲專利將于2022年到期的貝伐珠單抗。各類生物類似藥的市場滲透在政府政策利好、民眾認知提高等多方面因素的促進下不斷增強，上市后短期內(nèi)市場份額得到了迅速提高。

歐洲市場英夫利昔單抗生物類似藥市場份額變化對比

以英夫利昔單抗為例，英夫利昔單抗是歐洲最早實現(xiàn)生物類似藥上市的單抗類產(chǎn)品，首個生物類似藥Remsima于2015年2月登陸歐洲市場，已有4年多時間，發(fā)展已經(jīng)比較成熟。通過對比可以看出，在2016-2019年的時間里，歐洲各國的英夫利昔單抗生物類似藥銷量份額（基于IQVIA銷量數(shù)據(jù)）都得到了不同程度的提高，其中在挪威、波蘭等國上市之初便實現(xiàn)了快速滲透，而在其他一些國家的滲透則經(jīng)歷了循序漸進的過程。目前英夫利昔單抗生物類似藥在絕大多數(shù)國家的份額均已達到了一半以上。同一產(chǎn)品在歐洲各國的滲透限于具體準入政策等環(huán)節(jié)的不同速度有所差異，但整體向好。

對目前已經(jīng)上市的15種生物類似藥2019年上半年在歐盟國家的市場銷售情況進行了統(tǒng)計，從銷售額來看，收入（含原研產(chǎn)品）處于1.2億-19.3億美元之間，阿達木單抗是唯一一個收入在10億美元以上的產(chǎn)品；從仿制藥滲透看，整體銷量占比在5.5%-94.3%之間；從國家表現(xiàn)看，各個產(chǎn)品銷量最大的前三位均為TOP5國家，從具體單品表現(xiàn)看，生物類似藥最大銷量占比為52.2%。以下分別對16種產(chǎn)品歐洲市場的具體情況進行介紹。

1. 聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim）

Amgen的原研產(chǎn)品Neulasta于2002年1月和8月在美國和歐洲相繼獲批，十幾年來全球銷售額不斷增長，于2015年達到47.15億美元的銷售峰值，此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至44.75億美元， 占到了Amgen全年銷售額的20%，其中86%的收入來自于美國市場。Mylan的Fulphila和Accord的Pelgraz作為首仿于2018年7月和10月分別登陸美國和歐洲市場，此后多家生物類似藥相繼上市，2019上半年Neulasta受歐美兩大市場生物類似藥競爭影響銷售額僅為18.35億美元。

Neulasta歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了7個聚乙二醇化非格司亭生物類似藥， 其中于2015年首個獲批的Ristempa因商業(yè)原因被Amgen在2017年9月撤掉MA，其余6個中的4個已經(jīng)自2018年10月以來相繼上市，Coherus的Udenyca以及印度USV于今年6月剛剛獲批的Grasustek兩個產(chǎn)品暫未有上市報道。由Stada和Gedeon Richter合作的該產(chǎn)品生物類似藥繼2016年底因數(shù)據(jù)完整性問題申請撤回后于今年第二次在審評階段撤回，計劃于2021年補充數(shù)據(jù)后再次申報。當(dāng)前共有1個該產(chǎn)品生物類似藥處于EMA審評過程中，于今年9月份新增。

EMA已批準聚乙二醇化非格司亭生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為2.1億美元，銷量為27.6萬支，59%來自于零售渠道。因該產(chǎn)品生物類似藥于去年年底才進入市場，銷量占比僅為15%，其中Pelmeg和Pelgraz兩個產(chǎn)品銷量份額排名生物類似藥前兩位，分別為10.5%和2.3%。法國（33.9%）和德國（23.1%）排名國家銷量份額前兩位，兩者份額之和已經(jīng)占據(jù)了整個歐盟國家市場的57%。

2. 非格司亭（Filgrastim）

Amgen的原研產(chǎn)品Neupogen于1991年2月和3月在美國和歐洲（首先在英國）相繼獲批，上市后全球銷售額在起伏中總體呈上升趨勢，于2013年達到13.98億美元的銷售峰值，此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至3.65億美元，其中61%的收入來自于美國市場。Teva的生物類似藥于2008年在歐洲首家獲批，Sandoz的Zarxio則成為351(K)途徑下首個在美國獲批的生物類似藥。近年來多家仿制藥公司的產(chǎn)品陸續(xù)登陸美歐市場，2019上半年Neupogen銷售額僅為1.48億美元，預(yù)計全年銷售額將降至3億美元以下

Neupogen歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了9個非格司亭生物類似藥，Tevagrastim、Ratiograstim、Biograstim和Filgrastim ratiopharm四個產(chǎn)品均來自Teva，實為采用不同商品名的同一產(chǎn)品，于2008年9月最早獲批，隨后獲批的Filgrastim Hexal 和Zarzio均來自于Sandoz，此外另外三個生物類似藥分別來自于Hospira、Apotex和Accord。Filgrastim ratiopharm和Biograstim分別于2011和2015年因商業(yè)原因被Teva主動撤掉，Accord之后近五年來尚未有新的非格司亭生物類似藥獲批。

EMA已批準非格司亭生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為2.2億美元，銷量為404萬支， 60%來自于醫(yī)院渠道。生物類似藥銷量已接近95%，其中Sandoz的Zarxio以40%的份額排名市場榜首，Accord的Accofil(23.6%)和Pfizer的Nivestim(19.6%)緊隨其后，三家之和占到了整個歐盟市場量的近85%。法國、英國和意大利排名國家銷量份額前三位，分別為17.3%，15.8%和13.8%，彼此之間差距不大。

3. 依那西普（Etanercept）

該產(chǎn)品原研為Immunex，Wyeth在1997年獲得了該產(chǎn)品的銷售授權(quán)許可。此后Immunex在2002年被Amgen收購，而Wyeth則在2009年被Pfizer收購，幾經(jīng)周折最終Amgen獨家持有北美區(qū)銷售權(quán)，而北美區(qū)以外銷售權(quán)則歸屬于Pfizer。2005年Enbrel在日本市場上市，Pfizer與Takeda按照協(xié)議共同銷售該產(chǎn)品，不過該協(xié)議將于2019年11月底終止，自12月起Pfizer將成為日本市場獨家銷售商，Enbrel將重回雙雄并舉的狀態(tài)。

Enbrel于1998年和2000年在美國和歐洲相繼獲批， 上市后全球銷售額持續(xù)增長，于2016年達到92.53億美元的銷售峰值， 此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至74.76億美元，其中64%的收入來自于美國市場。

Sandoz和Samsung的首仿生物類似藥Erelzi和Benepali 于2016年分別在美國和歐洲獲批。受限于專利限制，依那西普生物類似藥在美國一直沒有上市，根據(jù)今年8月份的最新訴訟結(jié)果，Enbrel美國專利將進一步延長至2029年，跨越34年的保護期開創(chuàng)了前無古人后可能也無來者的歷史壯舉。而在歐洲市場，首仿在2016年獲批后1個月就實現(xiàn)了上市。2019上半年Enbrel全球銷售額為35.32億美元，69%來自于美國市場。

Enbrel歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了2個依那西普生物類似藥，分別為Samsung的Benepali和Sandoz的Erelzi，兩者均在獲批后不久即在歐洲市場上市。占據(jù)市場銷量份額近四成的Benepali自上市后銷售額逐年提升，2018年和2019年上半年銷售額已分別達到4.85億美元和2.44億美元。

EMA已批準依那西普生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為9.4億美元，銷量為460萬支，54%來自于零售渠道， 仿制藥銷量占比為45.6%。原研產(chǎn)品Enbrel占據(jù)了一般以上的銷量份額，Benepali以37.7%的份額緊隨其后， Erelzi的份額只有7.8%。德國、英國和法國排名國家銷量份額前三位，分別為20.7%、18.8%和13.1%，三者之和已超過市場量的一半。

4. 阿達木單抗（Adalimumab）

Abbvie的原研產(chǎn)品Humira于2002年12月和2003年4月在美國和歐洲相繼獲批。作為全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，Humira自上市以來憑借著良好的臨床療效以及全球十余個適應(yīng)癥的陸續(xù)獲批不斷上量，加之原研公司不斷提高產(chǎn)品價格，Humira全球銷售收入不斷攀升，刷新著一個又一個記錄，首年破億、3年破10億、7年破50億、11年破100億，在截至2018年底16年的銷售周期中累計全球銷售額已經(jīng)突破了1300億美元，2018單年最高銷售額距離200億美元大關(guān)僅有一步之遙，成為了當(dāng)之無愧的藥王。作為Humira全球最大市場的美國銷售收入也在2018年悄然超越了136億美元，收入占比在2011年觸底反彈后重新達到了近七成的新高，僅次于上市元年。Amgen的Amgevita 作為首仿分別在2016年9月和2017年3月在美國和歐洲獲批， 受到歐洲市場競爭的影響，Enbrel2019年上半年全球銷售收入為70.08億美元。

Humira歷年全球銷售額（億美元）

原研Abbvie圍繞Humira布局了百余個專利，誰敢來挑隨便從里面就拿出幾十個，想想就讓人頭痛，訴Amgen拿出了61個，訴BI拿出了74個，多方拉鋸戰(zhàn)烽煙四起。隨著時間的推移，最終巨頭們各讓一步達成和解，原研選擇了棄歐洲保美國的策略，使得生物類似藥在2018年10月即進入了歐洲市場，為美國贏取了5年寶貴的續(xù)命時間，生物類似藥最早只能于2023年1月才可在美上市。按照誰先服軟誰早上原則（BI例外），Amgen等9家公司的美國和解上市時間被分布在了2023年1月至12月，也算皆大歡喜。

Humira歐美市場專利訴訟和解概況

截至2019年9月底，EMA共批準10個阿達木單抗生物類似藥 （美國4個）， 其中Sandoz一家擁有3個商品名下的同一產(chǎn)品，F(xiàn)resenius和Amgen各有2個，另外3個分屬于Mylan、Samsung和BI。因商業(yè)原因，BI的Cyltezo以及Amgen的Solymbic兩個產(chǎn)品的MA分別在2019年1月和6月被主動申請撤掉。生物類似藥自2018年10月開始登陸歐洲市場，全部5家持有MA的公司產(chǎn)品均為在市銷售狀態(tài)。

EMA已批準阿達木單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為19.3億美元，銷量為422.5萬支，55%來自于零售渠道，因生物類似藥上市時間較短，銷量占比僅為20.9%。原研產(chǎn)品Humira占據(jù)了近八成的銷量份額，生物類似藥中份額最大的Imraldi和Amgevita僅為8.9%和8.3%，三家之和占到了整個歐盟市場的96%。Biogen季度報顯示2019上半年阿達木單抗生物類似藥歐洲市場銷售收入為0.83億美元，Amgen未具體單獨公布。英國、德國和法國排名國家銷量份額前三位，份額分別為19.4%，18.5%和16.3%，三國之和已超過市場量的一半。

5. 貝伐珠單抗（Bevacizumab）

Roche的原研產(chǎn)品Avastin于2004年2月和12月在美國和歐洲（首先在瑞士）相繼獲批，上市后全球銷售額在起伏中總體呈上升趨勢，于2018年達到68.49億瑞士法郎（約合70億美元）的銷售峰值， 預(yù)計未來銷售額將開始逐年下滑，2018年全球銷售額中26.6%的收入來自于歐洲市場，美國市場份額為42.4%。

Amgen的Mvasi于2017年9月和2018年1月分別在美國和歐洲首家獲批，Pfizer的Zirabev則在2019年2月和6月分別在歐洲和美國獲批，目前歐美市場只有上述兩家的生物類似藥產(chǎn)品獲批。Mvasi在訴訟未有定論的情況下于今年7月率先在美國市場上市， 受限于專利，歐洲市場暫無生物類似藥上市。2019年上半年Avastin銷售額為36.59億瑞士法郎（約合37億美元），25.1%來自于歐洲市場。

Avastin歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA共批準了2個貝伐珠單抗生物類似藥 （與美國一致）， 分別為Amgen的Mvasi和Pfizer的Zirabev，獲批時間為2018年1月和2019年2月，預(yù)計最早將于2022年Avastin歐洲專利到期后上市。Samsung與Merck合作的生物類似藥MA剛剛于2019年7月份被EMA接收審評。

EMA已批準貝伐珠單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為6.9億美元， 銷量為74.9萬支，93%來自于醫(yī)院渠道，法國、意大利和德國排名國家銷量份額前三位，占比分別為19.5%， 17.5和15.1%，三國之和已超過市場量的一半。

6. 曲妥珠單抗（Trastuzumab）

Roche的原研產(chǎn)品Herceptin于1998年9月和1999年7月在美國和歐洲（首先在瑞士）相繼獲批，上市后全球銷售額保持持續(xù)增長，于2017年達到70.14億瑞士法郎（約合71億美元）的銷售峰值， 預(yù)計未來銷售額將開始逐年下滑。2018年全球銷售額為69.82億瑞士法郎，其中26.5%的收入來自于歐洲市場，美國市場份額為41.7%。

Mylan的Ogivri和Samsung的Ontruzant分別于2017年12月和2017年11月分別在美國和歐洲首家獲批。2019年7月，美國當(dāng)前五個已獲批的曲妥珠單抗生物類似藥中最晚獲批的Kanjinti在訴訟尚未有定論的情況下由Amgen在美國首家上市（目前唯一一家），Samsung的Ontruzant則于2018年3月由合作伙伴Merck在歐洲首家上市。2019年上半年Avastin銷售額為32.64億瑞士法郎（約合33億美元），受生物類似藥競爭，歐洲市場銷售額占比進一步下滑至17.4%。

Herceptin歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了5個曲妥珠單抗生物類似藥 （與美國一致），分別來自Samsung、Celltrion、Amgen、Pfizer和Mylan， 獲批時間集中在2017年底至2018年底一年的時間內(nèi)。目前五家公司的生物類似藥在歐洲市場均為在市銷售狀態(tài)。值得一提的是復(fù)星旗下復(fù)宏漢霖的曲妥珠生物類似藥MA剛剛于2019年6月份被EMA接收審評，造就了中國制造的歷史性時刻。此外來自Prestige BioPharma的生物類似藥Tuznue目前也處于EMA審評過程中。

EMA已批準曲妥珠單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為8.1億美元， 銷量為93.1萬支， 95%來自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比已接近40%。Herceptin扔占據(jù)6成的市場份額， Merck的Herzuma（16%）和Amgen的Ontruzant（14.2%）排名生物類似藥銷量前兩位，兩家占比已超過市場總量的30%。意大利、法國和英國排名國家銷量份額前三位，占比分別為19%， 15.8%和14%，三國之和已接近市場量的一半。

7. 利妥昔單抗（Rituximab）

Roche的原研產(chǎn)品Mabthera/Rituxan( 分別用于歐洲和美國市場)于1997年11月在美國和歐洲（首先在瑞士）相繼獲批，上市后全球銷售額保持持續(xù)增長，于2017年達到73.88億瑞士法郎（約合75億美元）的銷售峰值， 預(yù)計未來銷售額將開始逐年下滑。2018年全球銷售額為67.52億瑞士法郎（約合69億美元），其中26.5%的收入來自于歐洲市場，美國市場份額為13.6%。

Celltrion的Truxima于2017年2月和2018年11月分別在歐洲和美國首家獲批。因?qū)＠麊栴}，Truxima 和今年7月剛剛獲批的Pfizer的Ruxience尚未在美國市場上市，Celltrion和美國市場合作伙伴Teva已與原研Roche達成和解協(xié)議， 具體和解條件未知。Truxima于2017年由Celltrion合作伙伴Mundipharma在歐洲首家上市。2019年上半年Mabthera/Rituxan全球銷售額為33.39億瑞士法郎（約合33.6億美元），受生物類似藥競爭，歐洲市場銷售額占比進一步下滑至9.7%。

Mabthera/Rituxan歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了6個利妥昔單抗生物類似藥， 4個來自于Celltrion，為同一產(chǎn)品的不同商品名，其中Rituzena因商業(yè)原因已被Celltrion將獲批MA撤掉，另外2個來自于Sandoz，目前兩家公司的生物類似藥均已在歐洲上市。與Mylan合作該產(chǎn)品生物類似藥的波蘭公司Mabion的MA已于去年7月被EMA接收，目前處于審評過程中。

EMA已批準利妥昔單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為7.1億美元，銷量為76.2萬支， 96%來自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比已達到60%。Truxima和原研產(chǎn)品Mabthera均占據(jù)了約40%的市場份額，Rixathon份額約為20%。法國、英國和德國排名國家銷量份額前三位，占比分別為17.4%， 16%和15.4%，三國之和已接近市場量的一半。

8. 英夫利昔單抗（Infliximab）

該產(chǎn)品原研公司為Centocor，Mitsubishi Tanabe于1993年獲得了日本市場的獨家銷售權(quán)，Schering-Plough 在1998年獲得了該產(chǎn)品除美國、日本及部分遠東國家以外區(qū)域的獨家銷售授權(quán)許可。此后Centocor在1999年被J&J收購，而Schering-Plough 則在2009年被Merck收購，幾經(jīng)周折最終J&J與Merck與2011年就產(chǎn)品歸屬權(quán)達成協(xié)議，規(guī)定Merck僅保留歐洲、俄羅斯和土耳其三大區(qū)域的銷售權(quán)，將此前持有的全球其余市場的獨家銷售權(quán)歸還J&J，同時與J&J平分在保留的三大區(qū)域市場的銷售利潤。

Remicade于1998年8月和1999年8月分別在美國和歐洲獲批，上市后全球銷售額持續(xù)增長，于2014年達到99.64億美元的銷售峰值， 此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至64.93億美元，其中63%的收入來自于美國市場。2019年上半年，Remicade來自J&J和Merck的收入分別為22.09億美元和2.21億美元。

Celltrion的Inflectra于2016年4月和2013年9月分別在美國和歐洲首家獲批，在歐洲同時首家獲批的還有Celltrion用另一商品名注冊的Remsima， Inflectra和Remsima實為同一產(chǎn)品的不同商品名，兩者均與2015年2月在歐洲上市，前者由合作伙伴Pfizer在歐洲市場銷售，后者由Celltrion其余合作伙伴銷售，而在美國市場只有唯一商品名Inflectra存在，由Pfizer獨家進行銷售，產(chǎn)品于2016年11月在美國上市。

Remicade歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA共批準了4個英夫利昔單抗生物類似藥 ，分別來自Celltrion、Pfizer、Samsung和Sandoz，后兩家產(chǎn)品分別在2016年5月和2018年5月獲批。目前五家公司的生物類似藥在歐洲市場均為在市銷售狀態(tài)。來自Amgen的生物類似藥ABP-710出于戰(zhàn)略調(diào)整原因已于今年5月份撤回。

EMA已批準英夫利昔單抗生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為8.8億美元，銷量為218.9萬支，88%來自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比為64%。原研產(chǎn)品Remicade銷量仍位居第一， 占比已降至36%, Inflectra和Remsima緊隨其后，份額分別為31.6%和26.1%, 三個產(chǎn)品之間的差距已經(jīng)很小。法國、英國和德國排名國家銷量份額前三位，占比分別為22.7%，16.1%和13.8%，三國之和已超過市場量的一半。

9. 特立帕肽（Teriparatide）

EliLilly的原研產(chǎn)品Forsteo/Forteo (分別用于歐洲和美國市場)于2002年11月和2003年6月在美國和歐洲相繼獲批，上市后全球銷售額保持持續(xù)增長，于2017年達到17.49億美元的銷售峰值，預(yù)計未來銷售額將開始逐年下滑。2018年全球銷售額為15.76億美元，其中48%的收入來自于美國市場。

原研品在美國以NDA化藥獲批，而非BLA生物藥，所對應(yīng)的相應(yīng)為化藥ANDA而非生物類似藥。目前原研品在橙皮書上只剩1個裝置專利，將于2025年3月到期，先后有Teva、Apotex和Pfenex進行了專利挑戰(zhàn)。從目前情況看， Pfenex未被訴，其505(b)(2)NDA很有希望在Goal date 2019年10月7日獲批，但為了獲得A類治療等效的資格進而在藥房層面能夠自動替換，Pfenex計劃進行的補充臨床很有可能將影響其首家上市。而在歐洲市場，該產(chǎn)品仿制藥被明確定義為生物類似藥，在應(yīng)用專利于2019年8月過期后，目前已經(jīng)獲批的Stada和Gedeon Richter已分別上市了各自產(chǎn)品Movymia和Terrosa（兩家為戰(zhàn)略聯(lián)盟，Stada授權(quán)獲得該產(chǎn)品銷售權(quán)，Movymia和Terrosa實為不同商品名的同一生物類似藥）。該產(chǎn)品過去12個月歐洲市場銷售額為2.77億美元。

Forsteo/Forteo歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了2個特立帕肽生物類似藥，如上所述分別來自Gedeon Richter和Stada， 兩家產(chǎn)品均于2017年1月獲批，目前為在市銷售狀態(tài)。前述Pfenex與合作伙伴Alvogen的產(chǎn)品 PF708 已經(jīng)于2019年5月活的EMA接收審評，未來將由合作伙伴Theramex負責(zé)該產(chǎn)品獲批后的歐洲市場商業(yè)化銷售。西班牙公司Rovi將在西班牙銷售來自Teva的特立帕肽產(chǎn)品Tetridar, 該產(chǎn)品通過化學(xué)合成獲得，與上述其他生物產(chǎn)品不同，也并未通過CP程序在EMA進行注冊。此外還有另外兩家的特立帕肽生物類似藥處于EMA審評過程中。

EMA已批準特立帕肽生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為1.3億美元，銷量為36.5萬支， 88%來自于零售渠道，仿制藥于今年8月份登陸歐洲市場。西班牙、意大利和法國排名國家銷量份額前三位，占比分別為28.1%，23.5%和16.9%，三國之和已接近整個歐盟市場銷量的70%。

10. 甘精胰島素（Insulin Glargine）

Sanofi的原研產(chǎn)品Lantus于2000年4月和6月在美國和歐洲相繼獲批，十幾年來全球銷售額不斷增長，于2015年達到63.9億歐元的銷售峰值，此后銷售額開始逐年下滑，2018年全球銷售額已降至35.65億歐元（約合42.1億美元），其中45%來自于美國市場，19.2%來自于歐洲市場。2019上半年Lantus銷售額下滑至為15.32億歐元，其中美國和歐洲市場占比分別為37%和19.5%，同比下降分別為35.2%和16.1%。持續(xù)的下滑也是原研加快了將患者群從Lantus向另一個長效甘精胰島素產(chǎn)品Toujeo轉(zhuǎn)移的腳步。

該產(chǎn)品雖然為胰島素，但Lantus在美國以1類NDA獲批，限于胰島素的特殊性質(zhì)，無法按照常規(guī)的ANDA申請途徑注冊，于2006年12月由Eli Lilly在美國首仿上市的Basaglar通過505(b)(2)途徑獲批，為5類NDA。為了進一步規(guī)范產(chǎn)品分類，F(xiàn)DA規(guī)定自2020年3月23日起， 所有已經(jīng)獲批的胰島素和重組人生長激素產(chǎn)品將會由NDA轉(zhuǎn)為BLA，未來產(chǎn)品將以生物藥注冊程序進行審批。目前除Basaglar外，Merck的Lusduna已在美國市場獲得臨時性批準，但Merck因成本問題已在2018年底決定停止該產(chǎn)品后續(xù)注冊及商業(yè)活動。除此以外，Mylan和Biocon合作的 Semglee于9月初再次收到FDA的CRL，同時與Sanofi的訴訟也仍在進行中，將于2020年1月再次開庭。在歐洲市場，Eli Lilly產(chǎn)品以生物類似藥首仿獲批，以商品名Abasaglar于2015年在歐洲上市。

Lantus歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了3個甘精胰島素生物類似藥，分別來自Eli Lill、Merck和Mylan。如前所述，Merck該項目已終止，其產(chǎn)品Lusduna的MA已于2018年10月底撤回，另外兩家均為在市銷售狀態(tài)。

EMA已批準甘精胰島素生物類似藥

數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為6.7億美元， 銷量為6401.8萬支，88%來自于零售渠道，生物類似藥占比不足15%。原研產(chǎn)品銷量仍位居第一，占比在八成以上，優(yōu)勢比較明顯， Eli Lilly的Abasaglar份額為13.7%，Semglee份額還比較有限。德國、法國和西班牙排名國家銷量份額前三位，占比分別為21.5%，16.9%和14.3%，三國之和已超過市場量的一半。

11. 賴脯胰島素（Insulin Glargine）

Eli Lilly的原研產(chǎn)品Humalog于1996年6月和1995年11月分別在美國和歐洲（首先在瑞士）獲批，二十多年來全球銷售額不斷增長，于2018年達到29.96億美元的歷史銷售最高點，其中60%來自于美國市場，預(yù)計未來銷售額將開始逐年下滑。2019年上半年Humalog全球銷售額為14.08億美元，多方面因素造成收入同比下降了10%，仿制藥競爭造成的影響相對較低。

與甘精胰島素相反，該產(chǎn)品的原研和首仿調(diào)換了位置。Sanofi的產(chǎn)品成為了歐美兩個市場的首仿，也是目前唯一獲批的仿制藥（美國為505(b)(2)5類NDA）， Admelog和Insulinlispro Sanofi于2018年先后在美國和歐洲市場首家上市，兩個產(chǎn)品2018年總收入為0.93億歐元。

Humalog歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA只批準了唯一一個來自于Sanofi的賴脯胰島素生物類似藥，目前暫無其他賴脯胰島素生物類似藥處于審評過程中。

EMA已批準賴脯胰島素生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為2.4億美元， 銷量為2595.4萬支，96%來自于零售渠道，生物類似藥占比僅為5.5%，原研產(chǎn)品優(yōu)勢比較明顯。德國、意大利和法國排名國家銷量份額前三位，占比分別為31.9%，19%和11.3%，三國之和已超過市場量的60%。

12. 促卵泡素α（Follitropin Alfa）

首先在這里再科普一下兩個默克的區(qū)別，一般我們說的德國默克為Merck KGaA，美國默克為Merck & Co， 美國默克僅可在北美區(qū)使用Merck標(biāo)志，在北美之外的業(yè)務(wù)經(jīng)營，須以默沙東（Merck Sharp &Dohme或 MSD Sharp & Dohme）的名義進行；德國默克可以在北美區(qū)以外使用Merck標(biāo)志，但其北美區(qū)業(yè)務(wù)只能以EMD （Emanuel Merck， Darmstadt首字母縮寫）的名義開展。

促卵泡素α的原研產(chǎn)品GONAL-f來自于德國默克，于1997年9月和1994年8月分別在美國和歐洲（首先在芬蘭）獲批，二十多年來全球銷售額在曲折變化中總體呈現(xiàn)上升趨勢，于2016年達到8.41億歐元（約合7.53億美元）的歷史銷售最高點，預(yù)計未來銷售額在短期內(nèi)不會劇烈下滑。2019年上半年GONAL-f全球銷售額為3.59億歐元，同比略有增長。美國市場目前只有原研產(chǎn)品一家在市銷售，另外也只有美國默克一家在銷售同類產(chǎn)品促卵泡素β。

GONAL-f歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底， EMA共批準了2個促卵泡素α生物類似藥，分別為來自Theramex的Ovaleap和GedeonRichter的Bemfola。Theramex在2010年被Teva收購，又被Teva在2018年初出售給CVC Capital Partners，Bemfola則由Gedeon Richter通過收購瑞典生物科技公司Finox得到。兩家均為在市銷售狀態(tài)，其中Bemfola于2014年首家在歐洲上市。

EMA已批準促卵泡素α生物類似藥一覽

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為1.2億美元，銷量為86.8萬支，80%來自于零售渠道，生物類似藥占比已超過一半。Gedeon Richter和原研Merck的份額差距不大，均在40%以上，Theramex排名第三，份額不足10%。法國、西班牙和意大利排名國家銷量份額前三位，占比分別為28.7%，15.4%和10.4%，三國之和已超過市場量的一半。

13. 阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa）

作為Amgen的生物藥開山之作，該產(chǎn)品的研發(fā)歷程充滿了曲折，在取得成功的同時也付出了不小的代價。1985年，J&J在項目瀕臨破產(chǎn)時的雪中送炭（chen huo da jie）注資為自己贏得了美國（腎臟透析貧血癥以外適應(yīng)癥）和除中國、日本（授權(quán)給最初投資者日本麒麟）以外全球其余市場（無適應(yīng)癥限制）的商業(yè)化銷售權(quán)利。Amgen在美國以Epogen商品名銷售，J&J則在美國和其他市場分別以Procrit和Eprex/Erypo的商品名進行銷售。

該產(chǎn)品于1989年6月和1988年8月分別在美國和歐洲（首先在法國）獲批，距今已有30年歷史。有三家共同銷售的原研產(chǎn)品銷售額自上市以來保持持續(xù)增長，于2002年達到歷史銷售峰值65.3億美元， 此后開始逐年下滑，2018年三家原研產(chǎn)品總銷售收入已降至19.98億美元。美國市場只有輝瑞一家的生物類似藥Retacrit獲批，該產(chǎn)品于2018年11月在美國上市，2019年上半年銷售額為0.44億美元。在歐洲市場，生物類似藥于2007年9月上市。

阿法依伯汀原研產(chǎn)品（Amgen+Kyowa+J&J）

歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了3個阿法依泊汀生物類似藥，分別為來自Medice的Abseamed、Hexal的EpoetinAlfa Hexal 和Sandoz的Binocrit ，三個產(chǎn)品實質(zhì)上均來自于Sandoz，其中Medice為Sandoz銷售合作伙伴， Hexal則為Sandoz的子公司。三家產(chǎn)品于2007年8月獲批后同年登陸歐洲市場，首先在德國上市，目前均為在市銷售狀態(tài)。

EMA已批準阿法依泊汀生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為2.9億美元，銷量為575.5萬支，77%來自于醫(yī)院渠道，生物類似藥占比已超過70%。Sandoz以65.7%的市場份額領(lǐng)跑市場，J&J緊隨其后，份額不足30%，Medice排名第三，份額僅有6%。意大利、德國和西班牙排名國家銷量份額前三位，三者之和已超過市場量的70%。

14. 依泊汀ζ（Epoetin Zeta）

依泊汀α和依泊汀ζ都是由中國倉鼠卵巢(CHO)細胞產(chǎn)生的重組人促紅細胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研藥依泊汀α的生物等效物，兩者氨基酸序列相同，碳水化合物構(gòu)成相似，僅糖型有微小差別。研究表明，依泊汀ζ與依泊汀α皮下注射給藥在臨床療效方面相當(dāng)。該產(chǎn)品未在美國市場注冊，歐洲市場注冊的依泊汀ζ生物類似藥與依泊汀α生物類似藥一樣， 均以J&J的Eprex/Erypo為參照藥。

截至2019年9月底， EMA共批準了2個依泊汀ζ生物類似藥，分別為Pfizer的Retacrit (在美國為依泊汀α的商品名)和Stada的Silapo。2006年11月, Hospira與Stada達成協(xié)議獲得Stada子公司Bioceuticals名下該產(chǎn)品的歐洲市場（德國為非獨家）以及美加市場的獨家銷售權(quán)。Retacrit和Silapo均于2008年在歐洲市場上市，該產(chǎn)品也是Hospira和Stada各自在歐洲市場獲批和上市的第一個生物類似藥。Pfizer年報顯示， 2018年Retacrit在歐洲發(fā)達國家（西歐+北歐）的收入為0.32億美元，2019年上半年該地區(qū)收入為0.38億美元。

EMA已批準依泊汀ζ生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為1.3億美元，銷量為213萬支，72%來自于醫(yī)院渠道，Pfizer的Retacrit占據(jù)了近90%的銷量份額。意大利、德國和法國排名國家銷量份額前三位，意大利以超過60%的份額領(lǐng)跑歐洲，三國之和已接近市場量的90%。

15. 依諾肝素鈉(Enoxaparin Sodium)

Sanofi的原研產(chǎn)品Clexane/Lovenox于1993年3月和1987年4月分別在美國和歐洲（首先在法國）獲批，上市后全球銷售額持續(xù)增長，于2009年達到42.43億美元的銷售峰值， 此后銷售額開始逐年下滑。受美國市場仿制藥和歐洲市場生物類似藥的競爭影響，2018年原研產(chǎn)品全球銷售額已降至14.65億歐元（約合17.3億美元）美元，其中59%的收入來自于歐洲市場，美國市場收入僅為0.38億歐元，占比不足3%，只有新興市場收入實現(xiàn)了一定的增長。2019年上半年原研產(chǎn)品全球銷售額為6.9億歐元（-9.9%）。

Lovenox在美國以新化學(xué)實體1類NDA獲批，與胰島素和人生長激素產(chǎn)品一樣并未按照BLA進行申報，對應(yīng)的同樣為ANDA化藥仿制藥。Sandoz的首仿產(chǎn)品于2010年登錄美國市場，截至2019年上半年底，除原研產(chǎn)品外共有Sandoz等6家仿制藥在市銷售該產(chǎn)品，原研產(chǎn)品市場份額已萎縮至10%。

Clexane/Lovenox歷年全球銷售額（億美元）

截至2019年9月底，EMA共批準了2個依諾肝素鈉生物類似藥，分別為Pharmathen的Thorinane 和Techdow的Inhixa。因為該產(chǎn)品不在強制必須采取CP程序在EMA審評注冊的范圍內(nèi)，所以在CP注冊程序之外，多家公司通過NP和DCP也獲得了依諾肝素鈉生物類似藥的MA，實現(xiàn)了歐洲市場特定國家的銷售。

Techdow即我國的天道藥業(yè)，為了進入歐洲市場，天道分別在2012年和2013年與注冊公司SciencePharma和Pharmathen簽訂了合作注冊協(xié)議，分別由兩家注冊公司作為持有人在保加利亞和歐盟進行Neoparin和Thorinane的MA申請。同時為了便于天道醫(yī)藥的制劑產(chǎn)品在歐盟以外地區(qū)的宣傳與推廣，雙方約定申請了另外一份上市許可（Inhixa 上市許可），持有人為天道瑞典。2016年三個MA獲批， Neoparin率先在波蘭上市，成為該產(chǎn)品歐洲首仿。此外， 西班牙公司Rovi于2017年9月首先在德國上市了依諾肝素生物類似藥，隨后在英、意、西、法等多國上市，目前已完成歐洲25國的DCP注冊，2018年取得了0.3億歐元的銷售額。2019年3月，法國公司Venipharm宣布與中國南京健友合作的依諾肝素生物類似藥已通過DCP程序（英國、德國、西班牙和瑞典）在歐洲獲批。

EMA已批準依諾肝素鈉生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為7.5億美元，銷量為高達2億支， 53%來自于零售渠道，生物藥占比約25%。原研產(chǎn)品占據(jù)了近75%的銷量份額，遙遙領(lǐng)先于排名第二和第三的Techdow和Rovi，兩家公司的生物類似藥產(chǎn)品份額均不足10%。意大利(20.5%)、德國(17.5%)和法國(13.9%)排名國家銷量份額前三位，三國份額之和已超過市場量的50%。

16. 重組人生長激素 (Somatropin)

重組人生長激素的歷史可以追溯到上世紀70年代， 創(chuàng)立于1976年的Genentech公司于1979年首次生產(chǎn)成功后于1981年開始臨床并于1985年在美國成功獲批該產(chǎn)品，通過DNA重組技術(shù)得到的Protropin成為繼重組人胰島素后在美獲批的第二個基因重組人用藥。雖然Protropin并不完美，有著抗體產(chǎn)生率高、純度低進而影響治療效果的缺點，但其成功了邁出了歷史性的一步，進而帶動了后續(xù)DNA重組技術(shù)合成人生長激素的發(fā)展，多個同類產(chǎn)品在隨后陸續(xù)登陸歐美市場。

作為歐洲首個以生物類似藥途徑獲批的產(chǎn)品，Sandoz的Omnitrope具有劃時代的意義，然而獲批過程并非一帆風(fēng)順，好在波折過后終于時勢造英雄般修成正果。在美國市場和歐洲市場，先后由于注冊途徑問題受到FDA審評的延遲以及歐盟對MA授予的拒絕，通過將FDA告上法庭，Omnitrope最終于2006年5月以505(b)(2)途徑獲批5類NDA，而在歐洲市場，Sandoz接受了EMA和歐盟建議，于2004年7月重新提交了MA申請，最終以生物類似藥途徑順利于2006年4月獲批MA。

目前美國和歐洲市場存在著來自Pfizer、Roche、Lilly等多家公司的重組人生長激素產(chǎn)品，獲批時間均早于Omnitrope，美國市場這些產(chǎn)品均按照505(b)新藥途徑獲批，而在歐洲市場多在生物類似藥途徑正式實施前采用非集中審評程序完成了注冊。在Omnitrope以CP程序獲批后，歐洲僅有德國Biopartner一家于2006年采用相同程序獲得MA批準，已于2012年因商業(yè)原因申請撤回了MA。

EMA已批準重組人生長激素生物類似藥

IQVIA數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品2019年上半年歐盟國家銷售額為4.2億美元， 銷量為高達324.1萬支，62%來自于醫(yī)院渠道。Genotropin占據(jù)了62.3%的銷量份額，遙遙領(lǐng)先于排名第二的Omnitrope（12%）。西班牙(35.8%)、 意大利(15.8%)和英國(11.2%) 排名國家銷量份額前三位，三國銷量之和已超過市場量的60%。

四、研發(fā)周期

生物產(chǎn)品本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之需要進行各類臨床試驗研究的緣故，生物類似藥的研發(fā)周期和投入遠遠高于小分子化藥仿制藥。不同種類生物類似藥在臨床要求上都不盡相同，進而造成了時間和成本的差異，即便就同一產(chǎn)品而言，不同廠家的生物類似藥在臨床方案設(shè)計上也并非完全一致。一般來說單個生物類似藥的研發(fā)成本多在1億美元以上，而當(dāng)下最為火熱的單抗類生物類似藥的研發(fā)周期絕大多數(shù)都在5年以上，甚至部分產(chǎn)品僅臨床試驗一個環(huán)節(jié)就要耗費4年以上的時間。

以下列出了部分歐洲市場生物類似藥產(chǎn)品的研發(fā)周期基本概況，便于大家結(jié)合實例進一步了解。

Mylan的Fulphila和Cinfa的Pelmeg均為原核表達產(chǎn)品聚乙二醇化非格司亭生物類似藥，該產(chǎn)品按照EMA的闡述可以通過理化、功能、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)等方面的比較研究推論出臨床療效的相似性與否，不需要單獨在進行臨床療效研究。Cinfa按照此思路在健康人群里進行了兩個臨床1期研究并將相應(yīng)的數(shù)據(jù)用于最終申報，而Mylan則為Fulphila設(shè)計了1個I期和1個III期臨床試驗，在數(shù)據(jù)上更為豐富，但耗時更多。兩者方案雖不相同，但都在符合EMA要求的條件下最終順利獲批。

同為單抗產(chǎn)品的Zirabev和Imraldi因產(chǎn)品特點不同在臨床方案設(shè)計上也存在一定差異，Imraldi的I期與III期臨床試驗同步進行，節(jié)約了大量的時間，同時還進行了兩種包裝形式下產(chǎn)品安全性等參數(shù)的研究，從I期臨床開始到正式向EMA申報僅耗時2年；Zirabev相對更加繁瑣，僅III期臨床就耗費掉了2年半的時間，從I期臨床開始到正式向EMA申報共用時4年。

結(jié)構(gòu)更為簡單的小分子多肽產(chǎn)品特立帕肽在臨床試驗方面僅在54名健康人中進行了其與原研參照藥的藥代動力學(xué)研究用于申報并順利獲批。

從上述例子不難看出，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與機理越簡單，臨床試驗的要求也就越低，設(shè)計更為簡單，耗時也更少。盡管如此，即便是只需簡單的臨床研究的產(chǎn)品在整個研發(fā)周期的資金投入也是一個不小的數(shù)字。還是那句話，生物類似藥研究在精不在多，適合自己的才是最好的。

五、戰(zhàn)略合作

2018年10月，研發(fā)巨頭Momenta確認將停掉五個處于臨床前研究和臨床I期的生物類似藥的研發(fā),同時削減一半的員工，未來將更加專注于創(chuàng)新藥研究， 隨后又在2019年8月宣布停掉阿達木單抗生物類似藥的研發(fā)工作，僅保留處于臨床III期的阿柏西普一個生物類似藥產(chǎn)品；2018年10月，Merck處于成本及市場價格考慮， 停掉了與Samsung Bioepis合作的甘精胰島素生物類似藥項目；2019年1月，Pfizer確認砍掉了5個處于臨床前研究的生物類似藥以及150名研發(fā)人員，這些產(chǎn)品預(yù)計需要4-8年后才能實現(xiàn)商業(yè)化；2019年5月，Amgen因產(chǎn)品策略調(diào)整，從EMA將英夫利昔單抗MA申請撤回不再申報。

雖不及創(chuàng)新藥，生物類似藥的研發(fā)因其產(chǎn)品特點注定也是燒錢耗時費精力，在研發(fā)的同時市場也在迅速變化，精準研發(fā)成為了各路大佬面臨的共同挑戰(zhàn)。不管是簡單粗暴的徹底告別，還是棄車保帥的孤注一擲，再或是去粗取精的理性瘦身，其實都是各家結(jié)合實際并隨機應(yīng)變的不同戰(zhàn)略調(diào)整，無所謂妙手或敗招，總在河邊走，濕點鞋是肯定的。快刀斬亂麻是解決現(xiàn)在，抱團求溫暖則是為了更美好的未來，為了提高研發(fā)效率爭分奪秒的應(yīng)對日漸激烈的市場競爭，各大戰(zhàn)略聯(lián)盟也是應(yīng)運而生。

Sandoz在自身硬實力基礎(chǔ)上的核心布局已經(jīng)基本完成，霸氣喊出“你有的我都有，我有的你沒有”，現(xiàn)有合作開始向此前未涉及胰島素以及部分競爭尚未白熱化的單抗展開，精益求精，力爭進一步鞏固霸主地位；Mylan依然在延續(xù)“有的都給我，沒有的總會有”的借力快速引進策略，Momenta的好心分手帶來的影響不會太大，去年跟Lupin和Fujifilm的合作都起到了緩沖加速的作用；Samsung與Biogen和Merck在歐美兩大市場延續(xù)多年的合作穩(wěn)步推進，正是“真心永恒，哪怕分成兩半”；Abbvie還是Amgen，夾在兩任高富帥男友中間的Allergan真的好難，剪不斷理還亂，“莫愁前路無知己，誰讓大家都姓A”；七年之癢已過的BI與Lilly“再給愛情加點糖，甘精重擔(dān)我來扛，霸氣側(cè)漏真氣場，bilibili美名揚…… ?或甜蜜或凄涼的愛情故事一直在上演，一眼萬年也好，好心分手也罷，好劇從未中斷，精彩永不停歇~

六、產(chǎn)品管線

當(dāng)前各位大佬的歐洲生物類似藥產(chǎn)品線主要聚焦的還是近年來專利已經(jīng)過期或即將過期的年銷售額峰值普遍都在10億美元以上的重磅生物產(chǎn)品，單抗產(chǎn)品占據(jù)了其中的絕大部分，整體產(chǎn)品數(shù)量（獲批+研發(fā)）在8個左右。以藥王Humira為首的RA雙雄和Roche抗腫瘤三件套組成的單抗五霸儼然已經(jīng)成為各家標(biāo)配，缺了哪一個都會覺得少了些在江湖上縱橫的霸氣和顯擺的底氣。單抗之外的長短非格司亭以及依那西普也是熱度不減，用爆棚的人氣宣告著野百合也有春天。蘭尼、依庫珠等其他產(chǎn)品限于適應(yīng)癥及患者群規(guī)模等因素目前多少還是有些落寞孤單，在優(yōu)先級上尚未成為靠前的首選。

同時拿下歐美市場兩個First光環(huán)加持的老牌霸主Sandoz，當(dāng)前已有8個生物類似藥產(chǎn)品獲得EMA批準，曲妥珠單抗等三個單抗產(chǎn)品也已處于III期臨床階段。在現(xiàn)有管線基本囊括了當(dāng)下主要熱門生物類似藥的基礎(chǔ)上，Sandoz開始逐步向胰島素等此前未涉及的其他生物類似藥領(lǐng)域擴張。在早前以自我研發(fā)為主的基礎(chǔ)上，近兩年明顯加快了通過外部合作引入新產(chǎn)品以提高研發(fā)效率的步伐。生物類似藥一直是Sandoz的傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域，在將部分盈利較低的仿制藥業(yè)務(wù)剝離后，Sandoz得以在未來將更多的精力投入到其中。

Sandoz歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

早年兼并Wyeth以及2015年對Hospira的收購都極大地增強了Pfizer在生物創(chuàng)新藥和生物類似藥的研發(fā)實力并很好的擴充了產(chǎn)品線。在研發(fā)生物類似藥的同時，Pfizer還有著20余個處于不同臨床階段的生物創(chuàng)新藥項目，相比一些專注于生物類似藥研發(fā)的公司，宇宙大藥廠的面鋪的更廣、投入也更加巨大。此前的退還蘭尼單抗商業(yè)化權(quán)利、年初在結(jié)構(gòu)重組大背景下對研發(fā)初期生物類似藥項目的削減都反映了Pfizer在生物類似藥領(lǐng)域更加理性、追求高效的策略。Pfizer目前在歐洲已有5個產(chǎn)品獲批，利妥昔和阿達木單抗兩個單抗產(chǎn)品分別處于待申報和審評狀態(tài)，聚乙二醇化非格司亭仍處于I期臨床階段。

Pfizer歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

以EPO發(fā)家、手握Enbrel等多個重磅生物創(chuàng)新藥產(chǎn)品的Amgen在近40年的發(fā)展史上通過自身研發(fā)+精準收購的策略創(chuàng)造了無數(shù)的輝煌，同時也在積極地發(fā)展著與自己競爭的生物類似藥，在憑借超強的訴訟實力將一個個生物類似藥拒之門外的同時也在樂此不疲的沖擊著隔壁老王們的戰(zhàn)略陣地，很大程度上成為了一個矛盾結(jié)合體，或許正是這種知己知彼的分裂狀態(tài)才造就了其在生物類似藥戰(zhàn)場上的百戰(zhàn)不殆。Amgen在歐洲已有阿達木單抗等三個生物類似藥產(chǎn)品獲批，除去因市場競爭策略改變撤回的英夫利昔單抗外，處于研發(fā)末期的生物類似藥產(chǎn)品也僅有利妥昔和依庫珠單抗兩個產(chǎn)品。產(chǎn)品線看似數(shù)量不多，但千萬不要忘了人家手中那一把原研好牌。

Amgen歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

聞道有先后，術(shù)業(yè)有專攻，身為小分子仿制藥巨頭的Mylan從十年前投身生物類似藥大潮一開始策略就很明確，就是通過研發(fā)型合作伙伴快速推動生物類似藥產(chǎn)品的開發(fā)，利用自身在美歐兩大市場強大的藥政、訴訟實力和成熟的銷售網(wǎng)絡(luò)盡早實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化銷售盈利，與Biocon和Momenta的兩大戰(zhàn)略聯(lián)盟便是在該種策略指引下應(yīng)運而生。道路自然不可能一帆風(fēng)順，并非每個產(chǎn)品的研發(fā)進度都能如己所愿、火箭竄天, 這種情況下Mylan又展現(xiàn)了很好的應(yīng)變實力，通過尋找處于臨床末期和注冊階段的新的伙伴實現(xiàn)了完美逆襲。所以說適合自身的正確策略很重要，而危急關(guān)頭臨危不亂的應(yīng)變能力更為可貴。Mylan在歐洲已有4個生物類似藥產(chǎn)品獲批，另有3個產(chǎn)品處于3期臨床和審評中。

Mylan歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

Celltrion的誕生多少有些傳奇色彩，縱然命運眷顧，更重要的還是通過自身努力把握住來之不易的每一個機會。從成立僅用了十幾年的時間，韓國一哥便憑借著穩(wěn)健的研發(fā)和強大的產(chǎn)能閃亮歐羅巴，先是在2015年成功首仿上市了全球第一個單抗類生物類似藥Remsima， 隨后其利妥昔生物類似藥又于2017年在歐洲首仿上市并在2018年第二家推出了曲妥珠單抗生物類似藥， 通過三個單抗產(chǎn)品的協(xié)同布局為后續(xù)產(chǎn)品線的擴充打下了堅實的基礎(chǔ)。阿達木和貝伐單抗兩個產(chǎn)品已經(jīng)進入III期臨床，另有依那西普等4個產(chǎn)品處于臨床前研究階段，最快的奧馬珠單抗將于明年啟動1期臨床。

Celltrion歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

憑借著將產(chǎn)品做到極致的信念，Celltrion在此前靜脈注射版Remsima基礎(chǔ)上又開發(fā)了皮下注射版，目前即將獲得歐盟正式批準。同時為了進一步保證鎮(zhèn)山之寶Remsima的全球供應(yīng)，近期又與Lonza達成生產(chǎn)合作協(xié)議，目前19萬升的年產(chǎn)能又進一步得到了補充。在生物類似藥之外，Celltrion的生物創(chuàng)新藥研發(fā)也在同步進行，目前已有多個產(chǎn)品處于不同的研發(fā)階段。Celltrion預(yù)計未來10年將在生物制藥領(lǐng)域投入336億美元，研發(fā)將在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進一步覆蓋20個新的第二代生物類似藥。

說起三星，幾乎無人不知，說起做生物藥的三星，不少人都會詫異，從電子設(shè)備到藥品的跨度確實不小，畢竟不是所有產(chǎn)業(yè)都像房地產(chǎn)一樣有錢能使磚頭自己往上落。作為三星集團五大新戰(zhàn)略業(yè)務(wù)單元的三星生物成立于2011年，Samsung Bioepis則是三星生物與Biogen Idec于2012年成立的合資公司，本質(zhì)上還是一家韓國公司。

Samsung Bioepis歐洲生物類似藥產(chǎn)品管線

Samsung Bioepis與Celltrion像極了足球圈里的梅西跟C羅，絕代雙驕、亦敵亦友，上演著一出韓國版的《小魚兒和花無缺》。在英夫利昔單抗上吃了敗仗的Samsung Bioepis成功憑借曲妥珠單抗首仿扳回一城，此外兩家公司在阿達木和貝伐單抗兩個產(chǎn)品上都有重疊。Samsung Bioepis商業(yè)合作相對比較簡單，現(xiàn)有產(chǎn)品線分別被Biogen跟Merck兩家公司瓜分，除了目前已經(jīng)獲批的4個產(chǎn)品外，貝伐單抗等3個產(chǎn)品也已經(jīng)處于審評中或研發(fā)末期，整體進度相對較快。

七、專利保護

與小分子化藥一樣，生物藥同樣遵循8+2+(1)的獨占期保護，即新藥（2005年10月30日以后以NP程序獲批或2005年11月20日以后以CP程序獲批）被EMA授予8年的數(shù)據(jù)獨占期以及2年的市場獨占期。生物類似藥企業(yè)可以在原研藥首次上市8年之后提交上市申請，但在市場獨占保護期屆滿后（首次上市10年后）才可將產(chǎn)品投放市場。如果原研藥在數(shù)據(jù)獨占期內(nèi)滿足以下條件（1. 針對新適應(yīng)癥此前無其他療法或2.已有其他療法，但新產(chǎn)品可以帶來重大的臨床獲益），則數(shù)據(jù)保護期可以再延長1年。

獨占期與專利保護共同存在，彼此之間并不沖突。就專利而言，除了自申請之日起20年的保護期外，歐盟還推出了用以延長專利保護期的藥品補充保護證書（SPC）制度用于補償藥品專利權(quán)持有人在申請上市許可中損失的專利保護期。SPC僅對專利申請后超過5年才被批準上市的藥品提供保護，少于5年的藥品將不享受這一制度。“補充保護期”最長不超過5年，與MA獲批時間之間差距不能超過15年，可用15減去MA獲批時剩余專利年限得到。SPC由歐盟各成員國專利局決定授予與否，部分國家可能會由于某種原因拒絕授予。

以上圖為例，該產(chǎn)品于2002年申請專利，2011年MA獲批時已損失了9年專利，還剩11年專利， 進而用15減去11得到SPC為4年，專利相應(yīng)在2022年到期后繼續(xù)因SPC延長至2026年。8年的數(shù)據(jù)獨占期自2011年產(chǎn)品MA獲批時開始計算，生物類似藥最早只能在2019年才可向EMA提交上市申請，而最早只能在2年之后的2021年才可上市銷售。但由于專利保護被延長至2026年，即便MA已經(jīng)獲批，生物類似藥依然無法在此之前上市銷售。獨占期（數(shù)據(jù)獨占期+市場獨占期）和專利保護期（含SPC延長）共同決定了生物類似藥可以進入市場的最早時間。

歐洲在專利挑戰(zhàn)方面跟美國有所區(qū)別，最常見的方式是通過向歐洲專利局提起專利異議程序，異議程序需在所涉專利被授予后9個月內(nèi)提出，提出可以基于以下理由:（1）缺乏新穎性和創(chuàng)新性等而不符合專利授予條件的;（2）沒有足夠清楚、完整地公開其發(fā)明以致所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員不能實施該發(fā)明;（3）超出了申請中所提出的內(nèi)容。此種方式可以避免在多個國家分別進行國內(nèi)專利審查，可以利用一個異議審查在所有指定的成員國內(nèi)撤銷專利，成本相對較低。異議有如下集中結(jié)果:（1）維持授權(quán)專利;（2）嚴格按照經(jīng)過修改后的形式維持專利;（3）完全撤銷授權(quán)專利。異議程序很多時候耗時多年懸而危及，而且完全撤銷掉專利的難度非常大同時對提出時限有一定要求，有時起到的作用并不盡如人意。除異議程序外，第三方意見也被廣泛應(yīng)用于歐洲專利體系，提出意見的時間在專利申請由歐洲專利局公布后、專利被正式授予前。只要第三方意見有理有據(jù)，專利審查結(jié)果很大程度上會有利于競爭者，專利申請的權(quán)利保護范圍將會縮小甚至可能被駁回，相比異議程序更加便捷、經(jīng)濟。除上述兩種情況外，很多時候競爭者與原研會進入國家層面的專利訴訟階段。歐洲國家眾多，每個國家的法律體系也不盡相同，做出的判決有時也會有所差異，過程更加繁瑣，投入也相應(yīng)增加。目標(biāo)訴訟國家的選擇、面對繁瑣的專利群的策略都對生物類似藥競爭者提出了更大的挑戰(zhàn)。

從具體產(chǎn)品看，目前已獲得EMA批準的16種生物類似藥產(chǎn)品中已經(jīng)有15種產(chǎn)品實現(xiàn)了上市， 其中上市時間最晚的產(chǎn)品為特立帕肽，剛剛在今年8月份禮來原研產(chǎn)品Forsteo專利過期后登陸歐洲市場。唯一沒有仿制藥上市的產(chǎn)品為貝伐單抗，其歐洲專利將于2022年到期。

八、價格機制

歐洲生物類似藥與小分子化藥一樣通過零售渠道和醫(yī)院渠道進行流通，對于零售渠道流通的生物類似藥的價格，歐洲各國政府均出臺了相應(yīng)的限價政策，通過在對應(yīng)的原研參照藥價格基礎(chǔ)上按照規(guī)定的比例進行強制折扣、以同品在歐洲部分參照國家的價格進行最高限價、一定條件下的自由定價等多種方式對生物類似藥價格進行調(diào)控，而且很多時候采用的是多種定價機制的綜合考量。在醫(yī)院渠道，更多的則是通過招標(biāo)競價的形式?jīng)Q定最終價格。不同的產(chǎn)品在不同的國家銷售渠道均不盡相同，但總體來說利妥昔、英夫利昔等單抗、依那西普、EPO等產(chǎn)品以醫(yī)院渠道為主，胰島素、卵泡素和特立帕肽等產(chǎn)品則更多的通過零售渠道進行銷售。

歐洲部分國家生物類似藥定價政策一覽

對于在醫(yī)院渠道被廣泛應(yīng)用的招標(biāo)方式，從招標(biāo)類型看，存在國家、區(qū)域和醫(yī)院等多個層面的招標(biāo)，多以通用名進行；從標(biāo)單時間看，一般為12-24個月，個別國家存在6個月的短標(biāo)和3個月的長標(biāo)，個別國家規(guī)定生物類似藥上市后一定時間范圍內(nèi)需再次開標(biāo)；從中標(biāo)結(jié)果看，存在一家中標(biāo)和多家中標(biāo)兩種情況，通常來說價格是中標(biāo)與否的決定性因素，相比于零售渠道，很多時候招標(biāo)方式帶來的生物類似藥降價幅度更大，可以更快的實現(xiàn)生物類似藥的迅速滲透，在單一中標(biāo)的模式下效果更為突出。

九、自動替換

決定生物類似藥能否在終端真正廣泛應(yīng)用的一個很關(guān)鍵的概念就是可互換性（Interchangeability）, 可互換主要分為兩種情況，一種是原研參照藥與生物類似藥之間的互換，另一種則是生物類似藥之間的互換，兩者之中第一種更為常見也更為重要，其在應(yīng)用層面主要體現(xiàn)在兩個環(huán)節(jié)，一是醫(yī)生在開具處方時決定是否進行原研參照藥與生物類似藥之間的轉(zhuǎn)換（Switching），在處方上實現(xiàn)以生物類似藥替換原研參照藥；二是在藥店分發(fā)藥品環(huán)節(jié)，藥師可以不通過醫(yī)生直接實現(xiàn)以分發(fā)的生物類似藥對處方開具的原研參照藥的自動替換。

前篇已經(jīng)講到可替換資格在美國由FDA授予，生物類似藥廠家在申報時進行的臨床試驗基礎(chǔ)上還需要進行額外的臨床研究證明原研參照藥于生物類似藥互換的安全性和臨床效果。在歐洲，EMA并不決定某種生物類似藥是否具有互換資格，而是將這項工作交由各成員國進行，由各國自行決定生物類似藥是否可以在藥房層面對原研產(chǎn)品進行替換。與美國不同，歐洲并不需要額外的證明可互換性的臨床試驗數(shù)據(jù)用以支持生物類似藥是否可進行互換的判斷。歐洲各國對于生物類似藥替換原研參照藥的態(tài)度不盡相同，多數(shù)國家仍持比較謹慎的態(tài)度并不允許自動替換，但同時部分國家已經(jīng)實現(xiàn)了一定條件下的藥房層面自動替換，邁出了重要的一步。

2017年，Pfizer對全球82個國家的藥品在藥房層面的自動替換狀況進行了調(diào)查，結(jié)果顯示自動替代在72%的調(diào)查國家中并不被允許，其中在33個被調(diào)查的歐洲國家（含非歐盟國家）中，僅有7個國家限制性的允許自動替換，其中法國是歐洲第一個（2014年）允許在一定條件下進行生物類似藥自動替換的國家。

在法律層面上允許在醫(yī)生不明確反對（醫(yī)生在處方中注明）的前提下，對此前未接受過治療的病人（醫(yī)生在處方中注明）或者在替換生物類似藥與處方藥品來源于同一集團時進行藥房層面的替換。如果藥師進行了替換，需要在處方上注明替換的生物類似藥名稱并通知開具處方的醫(yī)生；愛沙尼亞要求醫(yī)生使用通用名對非醫(yī)院渠道用生物藥開具處方。藥師在病人拿藥時會告知其可選的價格最低的生物類似藥，病人可以拒絕替換，但是必須自費支付原研產(chǎn)品與生物類似藥之間的差價。醫(yī)生層面可以臨床上的正當(dāng)理由禁止藥房層面的自動替換；拉脫維亞在醫(yī)生不明確反對（醫(yī)生在處方中注明）的前提下，藥師在病人拿藥時會告知其可選價格最低的生物類似藥，病人可以拒絕替換，但是必須自費支付原研產(chǎn)品與生物類似藥之間的差價。醫(yī)生對新診斷病人只能以通用名開具處方，藥師直接提供可報銷的價格最低的生物類似藥，病人不能選擇。

在歐洲仿制藥應(yīng)用最為廣泛的德國，隨不允許仿制藥跟原研品的直接替換，但在醫(yī)生不明確反對（醫(yī)生在處方中注明）的前提下，允許在特定（參照藥相同，由同一生產(chǎn)商按照同一工藝生產(chǎn)，只是商品名有所差別，例如Inflectra 和Remsima）生物類似藥之間進行替換。隨著生物類似藥在歐洲各國的不斷滲透，各國的替換政策也在向著更積極的方向發(fā)生著潛移默化的轉(zhuǎn)變，相關(guān)的法律和指南也在不斷完善。

歲月是光陰似箭的，市場是滄海桑田的，數(shù)據(jù)是瞬息萬變的。歐洲生物類似藥市場的復(fù)雜程度和發(fā)展速度遠非區(qū)區(qū)兩萬余字可以囊括，本文的主要作用更多的還是讓讀者對歐洲（主要是歐盟國家）生物類似藥市場的概況有所了解，可以在頭腦中形成基本的框架輪廓。數(shù)據(jù)眾多、信息繁瑣，寫作過程中難免有所疏漏，有誤之處歡迎批評指正。

百舸爭流，千帆競發(fā)，心之所向，萬丈光芒~

本文相關(guān)數(shù)據(jù)主要參引自EMA官網(wǎng)、IQVIA數(shù)據(jù)庫、Cortellis數(shù)據(jù)庫、各公司官網(wǎng)。

來源：醫(yī)藥魔方