根據(jù)GEN報(bào)道，設(shè)計(jì)能夠響應(yīng)特定分子信號(hào)改變其結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)，即變構(gòu)調(diào)節(jié)，一直是蛋白質(zhì)工程的長(zhǎng)期目標(biāo)。

在《自然》雜志上發(fā)表的一篇新論文中，題為《全新設(shè)計(jì)的變構(gòu)可切換蛋白質(zhì)組裝“De novo design of allosterically switchable protein assemblies”》，來(lái)自華盛頓大學(xué)的研究人員，在著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、大衛(wèi)·貝克爾（David Baker）博士的帶領(lǐng)下，工程化了可以通過(guò)變構(gòu)控制在組裝和解散之間可靠且準(zhǔn)確轉(zhuǎn)換的蛋白質(zhì)。研究人員利用人工智能設(shè)計(jì)自然界中不存在的新蛋白質(zhì)，創(chuàng)造了各種動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)排列，為觸發(fā)式遞送系統(tǒng)、生物傳感、細(xì)胞反饋控制電路等應(yīng)用提供了路線圖。

“通過(guò)設(shè)計(jì)可以按指令組裝和解散的蛋白質(zhì)，我們?yōu)槲磥?lái)可能媲美自然界復(fù)雜性的生物技術(shù)鋪平了道路，”貝克爾說(shuō)道。

歷史上，工程化具有變構(gòu)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)依賴于耦合現(xiàn)有的自然蛋白質(zhì)，這限制了可訪問(wèn)的蛋白質(zhì)功能的廣度。相比之下，全新設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)擴(kuò)展了自然進(jìn)化未曾探索的特性，從而開(kāi)啟了對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行更可控調(diào)控的大門(mén)。

“（在全新設(shè)計(jì)中），我們生成的蛋白質(zhì)與任何自然蛋白質(zhì)的序列相似性有限，”該論文的主要作者之一、貝克爾實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者阿爾文德·皮萊（Arvind Pillai）博士表示?！八鼈儾皇菑默F(xiàn)有蛋白質(zhì)的小變異步態(tài)或拼接兩個(gè)自然蛋白質(zhì)而來(lái)的。它們與過(guò)去35億年進(jìn)化出的任何東西都無(wú)關(guān)。”

《自然》論文中設(shè)計(jì)的特定全新蛋白質(zhì)組裝包括通過(guò)兩個(gè)單體的二聚形成的環(huán)，這些環(huán)在組裝時(shí)觸發(fā)了用于生物傳感的光輸出，還有可控解散的籠狀結(jié)構(gòu)，用于釋放藥物遞送的載荷。這些蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)在體外通過(guò)尺寸排阻色譜、質(zhì)量光度法和電子顯微鏡進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

皮萊指出，環(huán)狀結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出額外的精確特性，例如合作性，這是由自然系統(tǒng)展示的現(xiàn)象，如血蛋白——血紅蛋白。在合作系統(tǒng)中，一個(gè)分子的結(jié)合增強(qiáng)了其他分子的結(jié)合，產(chǎn)生快速的開(kāi)關(guān)式反應(yīng)，這對(duì)于精確控制非常重要，如在肺部捕獲氧氣并將氧氣釋放到組織中。

“歷史上在實(shí)驗(yàn)室中，我們做了很多工作來(lái)控制結(jié)合某物的親和力，例如越來(lái)越緊密地結(jié)合。但這并不是生物系統(tǒng)唯一相關(guān)的方面，”皮萊說(shuō)道?！坝袝r(shí)你希望能夠在非常狹窄的濃度范圍內(nèi)結(jié)合?！?/p>

這項(xiàng)工作為工程化超越蛋白質(zhì)組裝和解散的變構(gòu)控制功能鋪平了道路，例如調(diào)節(jié)代謝功能的酶活性和能夠?qū)⒛芰哭D(zhuǎn)化為機(jī)械工作的納米機(jī)器，類似于負(fù)責(zé)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的蛋白質(zhì)——肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白。

“下一步是確定我們是否能夠與小分子形成相互作用并準(zhǔn)確催化反應(yīng)，這是整個(gè)領(lǐng)域更具挑戰(zhàn)性的前沿，”皮萊說(shuō)道。

展望未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在更廣泛的生物學(xué)背景下評(píng)估這些工程化的蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)。未來(lái)的工作包括將這些設(shè)計(jì)功能安裝在細(xì)胞培養(yǎng)中的細(xì)胞表面，為反饋控制在治療中的應(yīng)用提供有價(jià)值的工具，例如采用性細(xì)胞療法。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2

編輯：王洪

排版：李麗