在許多未解的醫(yī)學(xué)難題背后，患者渴望得到明確的答案與有效的治療。對于懷疑患有先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity, IEIs）的患者而言，基因檢測能夠為個體化診療提供新方向。然而，檢測結(jié)果并非總能帶來清晰的答案。許多患者最終被告知存在意義未明的基因變異（Variants of Uncertain Significance, VUS）——科學(xué)家能夠檢測到這些DNA變化，但目前缺乏足夠證據(jù)判斷其有害或無害。

近日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Yale School of Medicine, YSM）研究團隊在 Clinical Immunology 期刊發(fā)表的新研究指出，這些“不確定變異”并非應(yīng)被一概擱置，而可能蘊含重要的臨床線索。

該研究的通訊作者、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)、過敏與免疫學(xué)助理教授，同時也是耶魯醫(yī)學(xué)免疫缺陷項目主任的Junghee Jenny Shin醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士介紹，大約80%的IEI患者在基因檢測中會得到VUS結(jié)果，這一結(jié)論常令患者倍感挫敗。IEI患者自出生起便存在免疫系統(tǒng)缺陷或功能異常，往往會經(jīng)歷反復(fù)或嚴重感染、自身免疫病、炎癥性疾病，甚至某些癌癥。

“傳統(tǒng)指南要求醫(yī)生不能依據(jù)VUS進行治療，所以大多數(shù)情況下我們會把這些結(jié)果擱置?！盨hin表示，“但臨床上我們常發(fā)現(xiàn)，這些變異與患者的表現(xiàn)存在對應(yīng)關(guān)系。這讓我們思考，是否有更有價值的分類方式能夠幫助醫(yī)生和患者?！?/p>

在這項研究中，第一作者、耶魯醫(yī)院住院醫(yī)師Samantha Novotny醫(yī)學(xué)博士收集并整理了患者的遺傳學(xué)、免疫學(xué)和臨床資料，并建立了數(shù)據(jù)庫。研究團隊在其中識別出200多個VUS，并按照基因功能進行聚類。結(jié)果顯示，不同功能基因的VUS與患者的具體臨床表現(xiàn)存在一定關(guān)聯(lián)性。

其中最強的相關(guān)性出現(xiàn)在與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)的VUS：

• B細胞相關(guān)VUS：患者更容易出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，并常常需要接受免疫球蛋白替代治療。

• T細胞相關(guān)VUS：患者更傾向于出現(xiàn)免疫系統(tǒng)過度活躍及自身免疫性問題，這與T細胞在調(diào)控免疫反應(yīng)中的作用相符。

這是首個在IEI患者中通過聚類方式分析VUS并尋找其臨床聯(lián)系的研究。過去大多數(shù)相關(guān)研究側(cè)重于功能實驗，即在實驗室中直接編輯候選基因以驗證某一變異的影響。

Shin強調(diào)：“功能實驗仍是金標準，但在日常臨床中難以操作。我們的研究并不能替代功能驗證，也不能直接定義某個變異的臨床意義。但通過整體分析，我們能夠發(fā)現(xiàn)值得進一步探索的模式，從而更接近為患者找到更合適的治療方案。”

這項研究匯聚了耶魯醫(yī)學(xué)院多個部門的力量，尤其是臨床過敏與免疫學(xué)團隊的跨學(xué)科合作。Shin表示：“這是一次真正的團隊努力。我們將臨床中的疑問轉(zhuǎn)化為研究中的洞見，這不僅推動了科學(xué)探索，也讓我們更接近理解和幫助患者?！?/p>

參考文獻：Samantha Novotny et al, Association of clinical manifestations and immune alterations with genetic variants of uncertain significance in patients concerned for inborn errors of immunity,?Clinical Immunology?(2025).?DOI: 10.1016/j.clim.2025.110513

編輯：周敏

排版：李麗